即使是HRR感受性CLL细胞也对他拉唑帕尼talazoparib敏感

　　通过在表达CD40配体(CD40L)的辐照单层细胞上培养CLL细胞，可以诱导CLL细胞增殖，使生长抑制研究成为可能，初步研究证实了其诱导增殖。PARP抑制剂对HRR功能障碍的细胞具有合成致死作用，ATM被认为在HRR通路中发挥作用。　

　　在初步研究使用慢性淋巴细胞白血病4名患者的样本(包括ATM功能失调和del11q案例)增殖慢性淋巴细胞白血病细胞培养72小时的CD40L-expressing细胞暴露于他拉唑帕尼(0-10000nM)。细胞计数在96-168小时,(即72小时暴露)显示浓度抑制细胞生长。　　

　　虽然我们的数据并没有表明ATM缺陷与更高的PARP活性有关，但已有研究表明高PARP活性与HRR缺陷有关。为了研究PARP活性是否与HRR状态以及对他拉唑帕尼b的敏感性有关，进一步对3个PARP活性高、中、低以及内源PAR水平低或高的CLL样本进行刺激，使其在cd40l表达层增殖，和暴露于他拉唑帕尼(0-1000nM)在72年HR他拉唑帕尼接种时期(方法2)。　　

　　在同一细胞计数96-168小时的时段表现出深刻的抑制增长的所有浓度的他拉唑帕尼GI50值<25-30nM。尽管这些数据似乎表明ATM功能障碍对他拉唑帕尼有抗性，但由于暴露前时间的差异，不能直接比较方法1和方法2的数据。而在方法1中，200个样本(无功能ATM)的GI50值比191个样本(有功能ATM)高10倍。　　

　　为了进一步确定敏感性是否是HRR缺陷的结果，收集暴露于1000nM他拉唑帕尼或载体的细胞，并通过测量γH2AX和RAD51焦点确定HRR功能。≥2倍的γH2AX焦点的增加被认为是确认停滞/崩溃的复制叉和/或DSB已经产生。　　

　　如前所述，如果观察到RAD51灶增加≥2倍，则将细胞定义为HRR感受态细胞[20,21]。样品193和199产生可分析的结果。两个CLL样本均为HRR耐受。患者208也显示出RAD51灶的增加，表明HRR能力，但是染色太差，无法充分分析(数据未显示)。这表明即使是HRR感受性CLL细胞也对他拉唑帕尼（talazoparib）敏感。详情请扫码咨询：