为了评估合并纯合磷酸酶和肌腱蛋白同源性（PTEN）缺失，突变或蛋白丢失的复发性胶质母细胞瘤患者的最大耐受剂量（MTD）和/或确定推荐的卡马替尼（INC280）和布帕尼西联合使用的II期推荐剂量（RP2D）。胶质母细胞瘤是最常见的脑肿瘤类型，通常对可用疗法的反应有限。即使采用联合化学放疗进行最佳处理，胶质母细胞瘤患者的预后仍较差，在研究队列中中位生存期为14-16个月。复发或进行性肿瘤的可用选择是有限的，并且迫切需要新的治疗选择。
胶质母细胞瘤的生长是由一种或多种信号通路的异常活性驱动的。原癌基因MET，和磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）信号传导途径的失调是成胶质细胞瘤。临床前和翻译研究表明，MET和PI3K信号的激活在肿瘤的发生和维持中很重要。MET的抑制可以具有有效的抗肿瘤作用，包括成胶质细胞瘤的人类肿瘤异种移植物。磷酸酶和张力蛋白同源物（PTEN），PI3K的负调节，损失通过突变或基因缺失是PI3K途径失调的最常见的形式，在所有成胶质细胞瘤[％左右25-44发生。由于胶质母细胞瘤的复杂基因改变，仅阻断一个途径可能不足以完全阻碍癌细胞的生长，因此，策略性地针对多种途径的联合治疗可改善复发性胶质母细胞瘤一线或二线治疗失败的患者的临床疗效。
在临床前模型中，已将PI3K抑制剂布帕尼西（BKM120）与MET抑制剂卡马替尼（INC280）结合使用，并且在表达肝细胞生长因子（HGF;数据未显示）。此外，在具有PTEN突变和HGF表达（可能导致自分泌MET活化）的人胶质母细胞瘤异种移植物的体内模型中，这两种药物的组合比单独使用任何一种药物的疗效明显更高。卡马替尼还展示了与MET失调[肿瘤的临床前和临床活性。布帕尼西已经证明与PI3K活化[肿瘤的活性。
在这里，我们报告了一项多中心，开放标签的Ib / II期研究的结果。Ib期部分的目的是评估卡马替尼和布帕尼西联合使用的最大耐受剂量（MTD）或确定推荐的II期剂量（RP2D），然后是II期部分以评估IIb的临床疗效。 INC280作为单一药物并与布帕尼西联合使用，以进一步评估安全性。
这项多中心，开放标签的Ib / II期研究包括成年胶质母细胞瘤患者，其间质-上皮转录因子（c-Met）扩增。在Ib期，患者接受与布帕尼西联用的卡马替尼胶囊或片剂。在第二阶段，患者仅接受卡马替尼。使用针对神经胶质瘤的神经肿瘤反应标准中的反应评估集中评估反应。记录所有不良事件（AEs）并分级。
33例患者进入Ib期，其中32例PTEN改变。尚未宣布RP2D是由于潜在的药物相互作用，可能导致缺乏疗效。因此，仅使用卡马替尼单一疗法即可继续进行包括10例患者在内的II期治疗。最好的反应是30％的患者病情稳定。在选定的患者人群中，由于使用INC280单药治疗的活动受限而停止了入组。在Ib期，最常见的与治疗相关的AE是疲劳（36.4％），恶心（30.3％）和丙氨酸转氨酶升高（30.3％）。MTD被确定为卡马替尼Tab 300 mg每天两次+ 帕利昔布80 mg每天一次。在第二阶段，最常见的AE是头痛（40.0％），便秘（30.0％），疲劳（30.0％）和脂肪酶升高（30.0％）。INC280 的组合在复发性PTEN缺陷型胶质母细胞瘤患者中没有明确的活性。更严格的分子选择策略可能会产生更好的结果。现在卡马替尼的价格是多少？更多详情可咨询下方微信。
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