帕博西尼Palbociclib具有多种作用

　　随着髓母细胞瘤被细分为四个不同的分子亚类(10)，识别和临床试验适合相关驱动通路的候选药物变得非常重要。可参加临床试验的患者太少，排除了对小组患者进行统计上可靠的随机试验。因此，发展成髓母细胞瘤患者临床试验的理想药物是与多个亚类相关的药物，优先考虑在预后不良的肿瘤亚型(如MYC扩增)中表现活性的药物。　　

　　在目前的研究中，我们假设，由于Cdkn2a失活而引起的潜在调控网络受到干扰，可能包括一些新的药物靶点，当这些靶点被阻断时，可以有效地阻止MB的肿瘤发生。一个功能明确的蛋白相互作用网络确定了CDK4/6/CYCLIND/RB通路作为多个髓母细胞瘤亚类的一个新的治疗靶点。基于生物信息学分析，预测CDKs4和6的选择性抑制剂Palbociclib在髓母细胞瘤中有效。　　

　　在携带PDX髓母细胞瘤的小鼠皮下肿瘤的体内研究中，代表了髓母细胞瘤的两个不同亚组，myc扩增组3和SHH肿瘤，证实帕博西尼在两个亚组中都提供了显著的治疗益处。在第3组肿瘤的2种不同的原位脑肿瘤模型中进一步证实了这一点，在这些肿瘤中，该药物提供了非常显著的生存益处。我们期望在SHH亚群脑肿瘤中也能观察到类似的疗效，但由于植入脑和侧腹的肿瘤之间存在潜在的生物学差异，这应该得到实验证实。　　

　　考虑到肿瘤的侵袭性，两种不同的myc扩增PDX脑肿瘤模型的疗效尤其显著。c-MYC是一种原癌基因，通过激活CDK4/6/CYCLIND复合物和CDK2/CYCLINE，促进细胞通过G1/S检查点的异常转变。在髓母细胞瘤中，MYC的扩增可能与CDK4/6/CYCLIND/RB通路的畸变协同作用，破坏G1/S过渡，使细胞依赖G1检查点缺陷进行增殖。　　

　　最近发表的一项研究遵循了类似的实验范式,实现生物信息学方法识别CDK4/6/细胞周期素D/Rb作为集团3成神经管细胞瘤的治疗相关的通路,随后验证体内帕博西尼提供轴承原位异种移植小鼠的生存利益建立成神经管细胞瘤细胞系(36)。我们的工作使用正交生物信息学方法为这一途径的重要性提供了额外的支持，并扩展了研究结果，证明了患者来源的成神经管细胞瘤脑瘤小鼠的显著生存益处，这些脑瘤与人类肿瘤来源非常相似。　　

　　一个重要的问题是，除了完整的RB外，其他的生物标志物是否可以用于将髓母细胞瘤试验集中在最有可能反应的患者身上。不幸的是，超过60个目前开放的帕博西尼临床试验没有确定可靠的生物标志物作为证据，这些临床试验不需要CCN/CDK或其他通路生物标志物的扩增/突变来登记患者。　　

　　这是因为多种表观遗传和遗传通路汇聚在CCN/CDK/Rb通路上驱动癌症。因此,临床实验正在考虑两个选择:1)治疗只成神经管细胞瘤患者CCN/CDK放大或突变的multi-cancer试验如NCI-COG儿科医学匹配精度试验或2)招收更多的高风险,在研究新诊断的患者只需要完整的Rb。后者效率较低，但对由于克隆涉及该途径或表观遗传学基础的Rb途径激活而复发的儿童有潜在益处(21)。　　

　　根据其作用机制，有望引起细胞阻滞;然而，PDX成神经管细胞瘤在治疗期间广泛消退。这与之前的临床前模型和人体临床试验的报告一致，这些报告显示特定肿瘤类型的消退。其机理尚不清楚。一种细胞抑制药物可以通过诱导肿瘤细胞衰老而导致肿瘤消退。CDK4/6抑制剂已被证明是一种表观遗传调节剂，能够激活肿瘤细胞的衰老和潜在的自噬。衰老细胞释放促炎细胞因子，通过吞噬作用清除肿瘤细胞。　　

　　对肿瘤消退的另一种解释是，CDKs4和6的抑制可能与特定的致癌改变结合在一起是合成致死的。notch1诱导的T细胞急性淋巴细胞白血病(T-all)和myc诱导的Burkitt淋巴瘤在帕博西尼治疗后均发生凋亡，而HER-2阳性乳腺肿瘤和K-Ras诱导的非小细胞肺肿瘤在帕博西尼治疗后均发生衰老。这可能是第3组髓母细胞瘤中常见的MYC过表达和CDK6扩增使细胞对帕博西尼反应时容易发生细胞死亡。此外，最近发现帕博西尼具有多种作用，包括抑制蛋白激酶，如酪蛋白激酶2和PIK3R4，以及一些脂质激酶，通过这些脂质激酶，它可以诱导自噬或其他形式的细胞死亡。　　

　　值得注意的是，RB磷酸化抑制仅在治疗后的早期时间点明显。这说明在给药间隔内，肿瘤细胞从帕博西尼的作用中释放出来。此前的研究表明，帕博西尼在小鼠中的半衰期为1.5-2小时，而在人类中的半衰期为26.7小时。因此，在人类中，每日给药提供了整个给药间隔的药物暴露，并导致药物的重复给药积累。人和小鼠的药代动力学参数的差异可能对对帕博西尼的反应有显著影响。需要进行人体临床试验，以确定在最大耐受剂量下，是否能达到导致肿瘤消退所需的肿瘤内浓度。　　

　　有明确的证据表明，一旦停用帕博西尼，肿瘤会复发。有可能耐药细胞代表了在原始肿瘤中存在的一个小群体，并形成了复发肿瘤中克隆生长的基础。在实践中，帕博西尼不太可能作为单药治疗，而是作为药物联合治疗残留的帕博西尼耐药细胞的一部分。　　

　　最近的证据也显示，帕博西尼是药物外排转运蛋白p-糖蛋白和乳腺癌耐药蛋白的底物，这些蛋白在血脑屏障上高表达。MRI分析显示，本研究中使用的原位肿瘤血脑屏障完整性缺失，这可能促进了药物暴露。在这些患者中，许多髓质基底细胞瘤破坏了血脑屏障和帕博西尼，可以考虑在手术前进行细胞减少。穿透血脑屏障的CDK4/6抑制剂，正在开发中，对于活性对抗受完整血脑屏障保护的肿瘤细胞是必需的。　　

　　儿童脑肿瘤协会利用这些数据开展了一项I期临床试验，以测试帕博西尼在复发性、进展性或难治性中枢神经系统肿瘤患者中的安全性。鉴于p-糖蛋白泵的诱导是常见的耐药机制，进行化疗naïve髓母细胞瘤患者可能比难治性或复发性疾病患者获益更多。如果目前的试验确定了帕博西尼（palbociclib）在儿科患者中的安全性，那么在新诊断的髓母细胞瘤患者中，将帕博西尼（Palbociclib）作为手术后、放疗后化疗周期的一部分可能是谨慎的。详情请扫码咨询：