非小细胞肺癌和扩增一个有吸引力的治疗靶标MET是MET-TKI的[灵敏度的优良预测标记。卡马替尼（INC280，Novartis）是一种高效且选择性的MET小分子抑制剂。在人激酶测定中，卡马替尼对MET的选择性> 10000倍。此外，卡马替尼证实细胞生长和MET-依赖性存活信号转导活性的有效抑制在MET依赖性细胞系和患者肿瘤。尽管在MET扩增的NSCLC中观察到了对卡马替尼的剧烈反应，获得对卡马替尼的抗性是不可避免的。因此，体外NSCLC细胞系模型可用于鉴定对卡马替尼耐药的分子机制，并建立克服它的策略。
间充质-上皮转化因子（MET）是一种受体酪氨酸激酶（RTK），被认为是非小细胞肺癌（NSCLC）的可治疗靶标。尽管正在为MET驱动的NSCLC积极开发多种MET酪氨酸激酶抑制剂（TKI），但尚未充分阐明获得性抗MET-TKI的机制。为了了解抗药性的机制并建立治疗策略，我们使用MET扩增的NSCLC细胞系EBC-1建立了体外模型。
现已发现受体酪氨酸激酶（RTKs）及其配体在各种人类癌症中均发生了基因改变和过表达，因此被认为是癌症的治疗靶点。间充质-上皮转化因子（MET）及其配体，肝细胞生长因子，是器官再生和组织损伤修复所必需的，类似于肿瘤侵袭的病理过程。因此，MET信号级联的异常激活包括多个下游效应子途径，例如信号转导子和转录激活子3（STAT3），大鼠肉瘤（RAS）/丝裂原激活的蛋白激酶（MAPK）和磷酸肌醇-3-激酶（PI3K） / AKT，发生在许多类型的癌症中；还观察到了与其他RTK的受体串扰。MET可以通过突变，扩增和/或过表达。
肺癌是全球癌症相关死亡的主要原因。已在非小细胞肺癌（NSCLC）中检测到MET的遗传改变，并在未接受过表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）的NSCLC患者中报道了MET扩增，患病率为1.4％至21％。在NSCLC中，MET的扩增会在其配体不存在的情况下导致组成型激酶活性。过表达充当下游信号传导途径，如PI3K / AKT途径[的致癌驱动器和活化剂。
在这项研究中，我们建立了MET扩增的NSCLC细胞系，该细胞系显示出对卡马替尼的获得性耐药性并评估了其耐药机制。我们证明耐卡马替尼的NSCLC细胞依赖于替代途径激活。我们建立了耐卡马替尼的NSCLC细胞系，并使用3'mRNA测序和人磷酸RTK阵列确定了替代的信号通路。通过定量聚合酶链反应和细胞增殖测定评估拷贝数变化；在亲本细胞系EBC-1和耐药细胞系之间比较了RTK的激活和下游效应子。
我们发现EBC-CR1表现出表皮生长因子受体（EGFR）‒依赖性生长和对阿法替尼（一种不可逆的EGFR TKI）的敏感性。EGFR-MET异二聚体过表达的EBC-CR2细胞对卡马替尼与阿法替尼联合治疗产生显着反应。此外，衍生自EBC-CR1细胞的EBC-CR3细胞通过扩增的磷酸肌醇3激酶催化亚基α（PIK3CA）激活了EGFR，对阿法替尼与BYL719（磷酸肌醇3激酶α（PI3Kα）抑制剂）联合使用时敏感。我们的体外研究表明，EGFR信号的激活和/或PIK3CA等下游效应子的遗传改变是耐卡马替尼的NSCLC细胞系使用的替代抗性机制。另外，在卡马替尼耐药的NSCLC患者中，联合使用MET，EGFR和PI3Kα抑制剂可能是有效的治疗策略。现在卡马替尼的价格多少？更多详情可咨询下方微信。
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