复发性uLMS是一种软组织肉瘤(STS)，预后非常差，几乎总是致命的，并没有有效的治疗选择。最近批准的STS药物，pazopanib和trabectedin的疗效有限，这凸显了对新方法的需要。本文介绍的病例是首次发表的使用CDK4/6抑制剂帕博西尼成功治疗平滑肌肉瘤的病例，该病例是根据在CDK4/6负调控因子CDKN2A中发现的功能缺失突变而选择的。
在该患者的肿瘤中，CGP发现CDKN2A外显子2-3纯合缺失，该外显子编码对p16INK4a功能至关重要的域。CDKN2A编码两种不同的肿瘤抑制蛋白p16INK4a和p14ARF，这种改变导致这两种蛋白的丢失。p16INK4a抑制CDK4和CDK6，从而维持Rb肿瘤抑制因子的生长抑制活性，而p16INK4a的失活导致了CDK4/6‐cyclin‐Rb通路的异常调节和细胞周期控制的丧失。
p14ARF的肿瘤抑制功能包括稳定和激活p53，通过MDM2抑制。在一些软组织肉瘤中，包括平滑肌肉瘤，p16INK4a和/或p14ARF缺失与不良预后相关。临床前数据表明，p16INK4a功能缺失的肿瘤可能对CDK4/6抑制剂敏感，如帕博西尼。与本文报道的患者反应和乳腺癌患者的类似反应相比，乳腺癌的大规模临床研究未能显示p16INK4a缺失或失活与帕博西尼的治疗益处之间存在显著相关性。
总的来说，19%的uLMS有一个或多个参与CDK4/6通路的基因(CDKN2A/B、CDKN2C、CDK4、CDK6、CCND1、CCND2和CCND3)的基因组改变，识别出帕博西尼可能有望提供临床益处的肿瘤。近一半的uLMS中Rb的丢失预示着对CDK4/6抑制剂(如帕博西尼、abemaciclib或LEE011)的耐药性。然而，在279例患者中，CDK4/6通路组分和RB1之间共发生突变的情况有限。在本研究中，近17%的uLMS样本存在CDK改变而没有RB1的改变。当CDK通路突变被认为是唯一的可靶向驱动时，没有同时发生RB1突变的例子。
该患者的肿瘤中还存在一个杂合的NF2截断事件(Q147*)，该事件将破坏FERM结构域，预计将失活。这一额外的GA提示了第二种潜在的靶向治疗，可获得临床效益，值得注意的是，NF2的改变并不排除帕博西尼(palbociclib)的临床效益。来自多个病例报告的强有力的临床证据表明，NF2失活预测了mTOR抑制剂的敏感性，包括依维莫司和替西莫司。其他研究表明，对pan - ERBB抑制剂拉帕替尼或丝裂原激活蛋白激酶(MEK)抑制剂，如曲美替尼和cobimetinib的敏感性可由NF2失活引起。
在本文描述的279个ulm中，29%的样本中发现GA可激活PI3K/AKT/mTOR通路，主要是通过丢失负调控因子(PTEN， 16.8%；TSC1，2.5%；STK11，1.8%；TSC2，0.7%；PIK3R1，2.9%；和NF2，2.1%)，通过正调节器获得功能的频率较低(RICTOR，3.2%；AKT2，1%；AKT1，0.3%；AKT3，0.7%；PIK3CA， 2.2%)。尽管在uLMS中mTOR通路突变率很高，CDK4/6通路的改变仍然可以指导CDK靶向抑制剂的治疗。详情请扫码咨询：
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