帕博西尼/哌柏西利诱导的效应

　　SAMHD1的dNTPase活性调节细胞内dNTP可用性，是细胞周期调节机制的一部分。dNTP的可用性可能成为细胞增殖、病毒复制的障碍，触发免疫反应，对具有抗增殖或抗病毒活性的dNTP类似物易感。充分的证据开始表明，SAMHD1的抗病毒机制可能仅依赖于其对细胞内dNTP水平的控制，其磷酸化状态引起的结构/构象变化可能强烈影响SAMHD1.4的水解酶活性。　　

　　CDK函数的观察到抑制导致中断SAMHD1磷酸化导致大量减少的细胞内的核苷酸水平，支持假设磷酸化损害SAMHD1dNTPase活动，强烈影响hiv-1的复制，但也等DNA病毒1型单纯疱疹病毒。SAMHD1的RNAse活性被认为是髓细胞中抑制HIV感染的主要功能。这一结论很难与SAMHD1功能在DNA病毒(如HSV-1)复制中的作用相一致。此外，SAMHD1已被证明是一种单链核酸结合蛋白，没有活性位点相关的核酸酶活性。然而，SAMHD1影响病毒复制的其他机制并没有被完全抛弃。　、

　　Vpx降解SAMHD1使帕博西尼的抗病毒活性丧失，表明其对DNA和RNA病毒的抗病毒活性集中在SAMHD1介导的共同机制上，最有可能是通过控制细胞内dNTP池。然而，尽管SAMHD1降解，帕博西尼仍保留部分抗病毒活性。观察到，在帕博西尼存在的情况下，Vpx仅部分恢复了dNTP水平，这可能表明一种依赖于dNTP水平的替代机制。　　

　　CDK2负责控制核糖核苷酸还原酶的dNTP合成。抑制cdk6依赖的CDK2激活可能不仅控制dNTP水解酶，而且控制dNTP合成，因为HIV-1逆转录酶和HSV-1DNA聚合酶对dNTP的需求可能不同。3839此外，HSV-1编码的核糖核苷酸还原酶还会影响整个dNTP池，使它们更少地依赖于宿主的酶机制，并在评估SAMHD1在DNA病毒复制中的作用时添加一个混杂元素。SAMHD1降解可能只足以允许HIV-1的复制，而不是HSV-1。　　

　　在SAMHD1低表达的Vero细胞中，帕博西尼缺乏活性，原因很简单，即不生化细胞的细胞周期高度不受控制，在这种情况下，负责合成和降解核苷酸的代谢途径可能发生失调。在这种情况下，如果存在大量的dNTPs41，帕博西尼引起的dNTP池的改变可能不足以将dNTP水平降低到HSV-1DNA聚合酶所需的阈值以下。　　

　　独立于帕博西尼诱导的效应，我们观察到，即使在阿昔洛韦存在的情况下，MDM的HSV-1感染诱导了SAMHD1磷酸化的抑制。1型单纯疱疹病毒感染已被证明导致抑制CDK4/6CDK2-specific磷酸化和Rb(复审委员会)，导致细胞周期阻滞在G1，类似的效果，观察到帕博西尼治疗。进一步的研究应该阐明这些事件如何影响hiv-1和1型单纯疱疹病毒合并感染的巨噬细胞。　

　　总之，我们的研究结果支持SAMHD1的dNTPase活性是限制HIV-1和HSV-1感染的主要机制。另外，我们还指出了帕博西尼（哌柏西利）的一种新的抗病毒机制，可能是通过调控pRB-E2F1-RNR2通路介导的，阻断dNTP的合成，阻碍HSV-1DNA复制。我们使用主MDM作为相关模型来测试和比较SAMHD1对HSV-1和HIV-1复制的影响。我们的发现应该在与HSV-1感染的复制和发病机制相关的其他模型和细胞类型中重新评估。详情请扫码咨询：