他拉唑帕尼/他唑帕尼试验效果的详细情况

　　在本研究中，与健康的CD34 +供体细胞相比，使用了几种不同的方法研究了他拉唑帕尼（他唑帕尼）和APE1抑制剂III在CD34 + MDS / CMML细胞以及CD34 +或CD34- AML细胞中的细胞毒性作用。此外，分析了潜在的预测标志物并将其与他拉唑帕尼和APE1抑制剂III的细胞毒性功效相关联。

　　他拉唑帕尼在多种MDS / CMML和AML细胞样品中显示出作为单药或与地西他滨联用的关键抗白血病作用，这可能是由细胞毒性PARP1-DNA复合物，DNMT1-DNA复合物，和PARP1-DNMT1-DNA复合物。值得注意的是，我们的数据表明，地西他滨与低剂量的他拉唑帕尼组合可能比单独使用地西他滨更有效地杀死MDS / CMML和AML细胞，这一点在约86％的MDS / CMML / AML细胞样品中通过抗白血病作用的增强而得到证明。我们的观察确认并延伸了先前的实验研究对奥拉帕尼[的抗白血病疗效报告的结果和他拉唑帕利以及他拉唑帕尼和DNMTi在AML细胞系和原代AML细胞中的协同功效。目前，他拉唑帕尼单独和地西他滨组合的抗白血病效力已经在若干临床试验。

　　此外，APE1抑制剂III在一些MDS / CMML和AML细胞样品中显示出抗白血病作用。在用APE1抑制剂III处理的MDS / CMML / AML细胞样品中，“响应者”率为25％，与在用他拉唑帕来治疗的MDS / CMML / AML细胞样品中，“响应者”率为19％类似。但是，APE1抑制剂III的有效IC50降低了约30倍值与他拉唑帕尼相比。我们的观察结果与PARP抑制剂（例如他拉他帕尼）相比APE1抑制剂（例如APE1抑制剂III）更先进的发展相吻合。

　　尽管APE1抑制剂III的功效较弱，但亚毒性剂量分别在约78％和68％的MDS / CMML / AML细胞样品中增加了地西他滨和他拉唑帕尼的抗白血病作用。由于假定BER参与了地西他滨诱导的DNA损伤的修复，我们假设APE1抑制剂III可能通过BER的中断与地西他滨协同作用。此外，APE1抑制剂III可能通过诱导PARP1到AP位点的自杀性交联而与他拉唑帕尼协同作用。

　　到目前为止，尚不清楚可预测他唑帕尼和APE1抑制剂III在MDS / CMML和AML细胞中的细胞毒性作用的标志物。因此，几个标记物，包括细胞增殖，PARP1 / APE1 mRNA表达，γH2AX焦点的水平，染色体畸变和基因突变分析，并与分别他拉唑帕尼和APE1抑制剂III，处理后的MDS / CMML和AML细胞的细胞存活相关。细胞增殖，PARP1/APE1mRNA表达和γ在MDS / CMML和AML细胞中，H2AX病灶水平显示与他唑帕尼和APE1抑制剂III的细胞毒性没有一致的相关性。此外，未检测到具有预测性影响的特定染色体畸变。但是，他唑帕尼100％的应答者和83％APE1抑制剂III的应答者显示出正常的核型。最后，基因突变分析表明，KMT2A-PTD，NRAS和U2AF1突变可能分别对他拉唑帕尼和APE1抑制剂III的敏感性达到50％或更高。

　　对PARP抑制剂的抗性是主要的临床问题。迄今为止，已经描述了几种类型的PARP抑制剂抗性机制，这些机制可归因于（I）药物外排增加（例如ABC转运蛋白的上调），（II）PARP1在DNA上的捕获减少（例如捕获减少的PARP1突变） ，（III）同源重组的恢复（例如BRCA1 / 2的重新激活，53BP1的缺失，Shieldin因子的缺失），以及（IV）停滞的叉子的稳定（例如PTIP或EZH2的缺失）。需要进一步的工作来阐明这些耐药机制在MDS / CMML和AML中的作用。对APE1抑制剂III耐药的可能机制可能包括能够绕过AP位点的跨病变聚合酶（Pol）的表达或DSB修复基因的上调。现在他拉唑帕尼的价格是多少？更多详情可咨询下方微信。