乐伐替尼lenvatinib的标准剂量通常由患者的体重决定

　　根据III期REFLECT试验，乐伐替尼最近被批准作为一种新型的一线酪氨酸激酶抑制剂用于不可切除的HCC。在REFLECT试验之前进行的II期研究显示了积极的结果，总生存率(OS)为18.7个月，ORR为37%，DCR为78%。根据对20例患者进行的I期剂量递增研究的结果，乐伐替尼在II期研究中的剂量为12mg，每天一次，直到疾病进展或不可接受的毒性明显出现为止。　　

　　然而，在II期研究中，由于AEs，许多患者需要减少剂量(74%)或停药(22%)。因此，基于这些结果和药代动力学分析，III期REFLECT试验在体重<60kg的患者中计划给药剂量为8mg，每天一次，体重≥60kg的患者为12mg，每天一次。因此，乐伐替尼达到了其主要终点，证明了OS的延长效果(非劣效性索拉非尼证实)，并导致所有次要疗效终点的显著改善，包括PFS、进展时间和ORR[6]。由于AEs而需要减量和停药的比例分别为37%和9%，与II期研究相比下降。　　

　　RDI是评价药物治疗，特别是抗肿瘤药物治疗可行性的有效指标。RDI在肝癌分子靶向治疗中的重要性也有报道。Wang等研究了regorafenib第一个月RDI(1M-RDI)在HCC患者中的意义，报道1M-RDI≥50%患者的OS和PFS明显长于1M-RDI<50%的患者。regorafenib治疗HCC的标准剂量为160mg，口服1次/天，而不考虑体重。另一方面，如前所述，乐伐替尼的标准剂量通常由患者的体重决定;因此，为了准确反映处理强度，除了RDI，还需要另一个指标。　　

　　在本研究中，我们首次证明2M-DBR比2M-RDI更能准确反映乐伐替尼治疗HCC的强度。开始治疗8-12周后，2M-DBR预测乐伐替尼在CECT上的客观反应的AUROC高于2M-RDI(0.8004vs.0.7778)。高2M-DBR水平患者的ORR和DCR明显优于低2M-DBR水平患者(p<0.0001和p=0.0008)。　　

　　此外，高2M-DBR患者的PFS明显长于低2M-DBR患者(log-rank检验，p<0.0001)，而2M-RDI水平与PFS之间没有显著相关性。达到高2M-DBR水平的患者BSA明显更高(p=0.0309)，基线肝功能更好(mALBI分级(p=0.0437))，营养状况更好(CONUT评分(p=0.0281)和BTR(p=0.0222))。　　

　　在单因素分析中，基线BTR水平和高2M-DBR与较长的PFS相关。多因素分析显示，高2M-DBR是PFS延长的唯一显著相关因素(p=0.0127)。综上所述，2M-DBR是反映治疗强度和预测乐伐替尼反应的重要因素，而前处理肝功能和营养状况对于达到高2M-DBR水平至关重要。使用2M-DBR将有助于开发适合患者的乐伐替尼治疗策略。　　

　　本研究表明，当2M-DBR为238.9或更高时，乐伐替尼具有较高的客观缓解(CR或PR)概率和较长的PFS。因此，通过在治疗开始前计算每位患者60天(2M-DBR≥238.9)的目标剂量，可以在治疗开始后通过适当的剂量调整，建立一种平衡治疗效果和AE管理的治疗策略。　　

　　Hiraoka等人先前报道mALBI分级是接受乐伐替尼[18]治疗的HCC患者的唯一重要预后因素。Ueshima等人最近也发表了82例HCC患者的数据，表明mALBI分级为1的患者因AEs[19]而停止治疗的可能性最低(p<0.01)。他们还表明mALBI等级为1是高ORR的显著预测因子(p<0.05)。与这些报道一致，我们确认了mALBI基线分级对于获得高2M-DBR水平至关重要。　　

　　有趣的是，我们还首次发现，用椰子评分和BTR来衡量的预处理营养状况对实现高2M-DBR至关重要。有报道称，CONUT评分在预测各种类型的胃肠道肿瘤化疗患者的预后方面具有实用价值。虽然在我们的研究中乐伐替尼治疗组的CONUT评分和PFS之间没有显著的相关性(p=0.1505)，但这可能值得在更广泛的队列研究中重新考虑。　　

　　BTR作为HCC或肝硬化患者的预后因素的影响已得到很好的证明。Tada等人最近报道，BCAA治疗提高了低BTR水平的HCC患者的OS和疾病特异性生存率。需要进一步的前瞻性研究来阐明在乐伐替尼治疗期间BCAA疗法的效用。　　

　　我们的发现为2M-DBR在评估治疗强度和预测乐伐替尼抗HCC反应方面的可行性提供了重要的临床意义。然而，我们的研究有一定的局限性。首先，我们的研究采用回顾性单中心设计，样本量有限。因此，选择偏差的可能性是不可否认的。　

　　其次，由于样本量有限，观察期相对较短，我们无法评估2M-DBR是否对OS有影响。此外，最优的临界值和DBR的设定时间应该在一个大的队列研究中调查。因此，在解释我们的发现时，应该谨慎行事。我们还需要进一步的研究来验证我们的观察结果，并调查2M-DBR与乐伐替尼(lenvatinib)治疗效果之间的关系，包括ORR、DCR、PFS和OS。详情请扫码咨询：