口服帕博西尼/哌柏西利的剂量足以达到抗增殖的效果

　　背景：　　

　　放射治疗是原发性恶性脑肿瘤术后最常用的治疗方法。因此，研究化疗联合放疗治疗恶性脑肿瘤的疗效具有很高的临床意义。在这项研究中，我们检测了周期蛋白依赖性激酶4/6抑制剂帕博西尼(哌柏西利)，当与放疗联合用于治疗人类非典型畸胎样横纹状肿瘤(ATRT)和胶质母细胞瘤(GBM)时。　　

　　方法：　　

　　体外抗肿瘤治疗活性的评估是基于细胞增殖试验、克隆原性试验、流式细胞术和DNA双链断裂修复免疫细胞化学的结果。体内治疗抗肿瘤活性的解释是基于生物发光成像、动物受试者生存分析和肿瘤切片染色的增殖和凋亡标记。　

　　结果：　　

　　对于每一种视网膜母细胞瘤蛋白(RB)精通肿瘤模型(2个ATRTs和2个GBMs)，一种或多种联合治疗方案在动物受试者生存获益方面显著(P<.05)优于两种单一治疗。在联合治疗方案中，帕博西尼(哌柏西利)和放疗同时进行，帕博西尼(哌柏西利)治疗后放射治疗的效果始终优于放疗后帕博西尼(哌柏西利)治疗的顺序。体外研究表明，帕博西尼(哌柏西利)与放疗同时使用，放疗后帕博西尼(哌柏西利)可抑制DNA双链断裂修复，促进肿瘤细胞凋亡增加。　　

　　结论：　　

　　我们的结果支持了进一步的研究，并可能将帕博西尼(哌柏西利)作为保留RB表达的恶性脑肿瘤患者的放疗辅助治疗。　　

　　帕博西尼(哌柏西利)(PD0332991)是一种口服吡啶嘧啶衍生物，可选择性地抑制细胞周期依赖性激酶4和6(CDK4/6)，导致视网膜母细胞瘤蛋白(RB)磷酸化减少和g1期细胞周期阻滞。帕博西尼(哌柏西利)已被证明可以抑制几种类型的rb-精通和p16缺陷的人类肿瘤异种移植瘤的生长，包括已颅内移植的胶质母细胞瘤(GBM)。　　

　　这些研究有助于激励CDK4/6抑制剂的临床试验评估，其中一个导致推荐使用帕博西尼(哌柏西利)曲唑治疗绝经后妇女雌激素受体阳性，her2阴性晚期乳腺癌，初始endocrine-based治疗转移性。　　

　　我们先前确定，颅内GBM异种移植物口服帕博西尼(哌柏西利)的剂量足以达到抗增殖的效果。我们的GBM异种移植研究也显示，与放疗或单药治疗相比，帕博西尼(哌柏西利)联合放疗具有更强的抗肿瘤活性。在本报告中，我们扩大了这项分析，比较了不同的帕博西尼(哌柏西利)加放疗(RT)方案，以解决特定的给药序列是否显示出优越的抗肿瘤活性，并为动物受试者提供了最大的生存益处。　　

　　我们评估原位异种移植GBM和非典型畸形杆状的肿瘤(ATRT)模型，与强调后者基于我们的分析ATRTRB和p16表达的细胞系和放射治疗的重要作用治疗ATRT。帕博西尼(哌柏西利)我们的研究结果表明，治疗后手术切除脑瘤有利RB-proficient脑癌患者正在接受或刚完成放射治疗。此外，我们还发现帕博西尼(哌柏西利)增加辐射抗肿瘤活性的机制涉及延迟DNA双链断裂修复，从而促进肿瘤细胞凋亡。详情请扫码咨询：