帕博西尼/哌柏西利治疗GBM异种移植细胞系的有效性

　　周期蛋白依赖性激酶(CDK)4/6通路是细胞周期G1期到S期转变的主要调节因子轴在许多癌症中普遍失调，这一通路是一个有希望的癌症治疗靶点。在正常的细胞周期进程中，CDK4与细胞周期蛋白D复合物并磷酸化Rb。　　

　　这一磷酸化事件通过转录因子E2F家族导致下游信号传导，并与G1/S期细胞周期进展相关。这个途径是活跃在许多类型的癌症，这个途径抑制剂，如6-acetyl-8-cyclopentyl-5-methyl-2——([5-(piperazin-1-yl)pyridin-2-yl]氨基)pyrido(2，3-d)pyrimidin-7(8小时)——(帕博西尼(哌柏西利)(pd-0332991)]，有可能被广泛使用在许多实体肿瘤。肿瘤抑制蛋白，如p16，通过阻止CDK4与细胞周期蛋白D形成复合物来调控细胞周期。CDK4、CDK6或细胞周期蛋白D的扩增以及CDKN2A(编码p16的基因)的缺失在胶质母细胞瘤(GBM)中常见。任何这些改变都会导致细胞周期进程中这一关键通路的失调。　　

　　Palbociclib(PD-0332991)是一种很有前途的CDK4/6抑制剂，可用于改变该通路的恶性肿瘤。2015年初，Palbociclib被批准用于治疗雌激素受体阳性、her2阴性肿瘤患者的转移性乳腺癌。尽管帕博西尼(哌柏西利)目前已被批准用于乳腺癌，但在其他适应症中的潜在应用仍在研究中。p16-cyclinD-CDK4/6-Rb通路在乳腺癌(激素受体阳性)、黑色素瘤(90%)和GBM(78%)肿瘤中普遍失调，使其成为一个有吸引力的治疗靶点。　　

　　先前的研究已经检验了帕博西尼(哌柏西利)治疗GBM异种移植细胞系的有效性。Michaud等人确定，在他们检查的21GBM异种移植物中，16(76%)在体外对帕博西尼(哌柏西利)治疗敏感。对帕博西尼(哌柏西利)治疗耐药的5个肿瘤细胞系都有Rb突变，Rb位于CDK4/6的下游。这些数据表明，有明确的理由考虑帕博西尼(哌柏西利)和其他CDK4/6抑制剂治疗脑肿瘤。　　

　　使用帕博西尼(哌柏西利)治疗脑肿瘤的一个关键因素是实现对所有肿瘤细胞的有效药物传递，包括那些位于完整血脑屏障(BBB)后的侵袭性细胞。血脑屏障作为物理和生化屏障，限制了大量治疗的大脑传递。紧密连接蛋白，如occludin和claudin，阻止化合物从血液到大脑的细胞旁运输，而外排运输积极阻止化合物通过跨细胞途径到达大脑。　　

　　p-糖蛋白(P-gp)和乳腺癌耐药蛋白(BCRP)是两种外排转运蛋白，在血脑屏障高表达，可以阻止潜在的有效药物到达大脑。GBM是成人最常见的原发性脑肿瘤，即使经过积极治疗，确诊后的生存率也大约为1年。因此，本研究的目的是确定限制帕博西尼(哌柏西利)治疗患者源性GBM原位异种移植模型的作用机制，从而确定其疗效。详情请扫码咨询：