帕博西尼/哌柏西利可能是潜在的治疗部分滑膜肉瘤患者的方法

　　背景:　　

　　滑膜肉瘤中cyclinD1-CDK4/6-Rb轴的改变已被描述。此外，β-catenin，一种cyclinD1的调节因子，也经常过度表达。此外，研究表明，t(X；18)易位部分通过cyclinD1的激活影响肿瘤行为。我们研究了cyclinD1-CDK4/6-Rb轴的改变如何影响预后，并研究了靶向CDK4/6抑制剂帕博西尼的作用。　

　　方法:　　

　　滑膜肉瘤样本(n=43)进行β-catenin、cyclinD1、p16、p21、p27、Rb和phospho-Rb免疫组化染色。采用荧光原位杂交(FISH)检测CCND1的扩增或易位。4种滑膜肉瘤细胞系对帕博西尼的敏感性通过细胞活力测定进行了研究，并通过蛋白质水平和细胞周期阻滞来评估对敏感细胞系的影响。　　

　　结果:　　

　　核phospho-Rb和核β-catenin在患者样本中的表达与较差的生存率相关。FISH在一组肿瘤中发现了零星的CCND1易位。在1个细胞系中发现了8倍的CCND1扩增，但在研究的患者样本中没有发现。帕博西尼在3个细胞系中有效抑制rb磷酸化，导致G1阻滞和增殖阻滞。　　

　　结论:　　

　　在这个系列中，核phospho-Rb和核β-catenin表达是阴性预后因素。体外数据表明，帕博西尼可能是一种潜在的治疗部分滑膜肉瘤患者的方法。是否联合治疗能增强这种效果值得进一步的临床前研究。　　

　　所有这些研究表明，cyclinD1-CDK4/6-Rb轴整合了SyS中Wnt/β-catenin、PI3K/AKT和erk信号通路的输入，使cyclinD1-CDK4/6-Rb轴成为SyS患者治疗的有趣靶点。然而，到目前为止，还没有发表的数据在特定的探索抑制这一目标的系统。其中一种潜在的活性药物可能是帕波昔布。帕博西尼是一种高选择性药物，抑制CDK4/6-cyclinD1激酶活性，而对其他酶活性很少或没有活性。　　

　　它被证明可以减少被CDK4和CDK6特异性磷酸化的2个位点上的Rb磷酸化。显著的抗肿瘤活性是只发现在剂量持续显著减少这些网站在Rb.帕博西尼最近被FDA批准用于治疗绝经后妇女的雌激素受体(ER)阳性，人类表皮生长因子受体2(HER2)-晚期乳腺癌作为初始治疗转移性疾病结合曲唑。　　

　　在肉瘤中，唯一的2期研究在脂肪肉瘤中进行。在SyS中，还没有关于帕博西尼(哌柏西利)的研究。因此，我们在这里评估了cyclinD1-CDK4/6-Rb轴，并测试帕博西尼作为SyS患者的可能治疗方法。详情请扫码咨询：