目的：对一线奥希替尼AZD9291的耐药模式尚未确定，主要使用血浆测定法进行评估，该测定法无法检测组织学转化，并且对拷贝数变化和染色体重排具有不同的敏感性。
实验设计：为了表征对奥希替尼AZD9291的耐药机制，确定了在纪念斯隆凯特琳癌症中心接受奥希替尼AZD9291治疗并在奥希替尼AZD9291开始前和进展后对肿瘤组织进行下一代测序的转移性EGFR突变肺癌患者。
结果：在符合入选标准的62名患者中，15%的一线奥希替尼AZD9291病例和14%的后线病例出现组织学转化，主要是鳞状细胞转化。19%(5/27)接受一线奥希替尼AZD9291治疗的患者具有脱靶遗传耐药性（2个MET扩增、1个KRAS突变、1个RET融合和1个BRAF融合），而4%(1/27)具有获得性EGFR突变（EGFRG724S）。鳞状细胞转化患者表现出相当大的基因组复杂性；获得性PIK3CA突变、染色体3q扩增和FGF都看到了放大。与靶向耐药患者相比，转化患者使用奥希替尼AZD9291的时间更短，生存期更短。最初的EGFR致敏突变、奥希替尼AZD9291治疗时间和治疗线也影响出现的耐药机制。复合突变EGFRS768+V769L和突变METH1094Y被鉴定和验证为具有潜在治疗选择的耐药机制。
结论：组织学转化和其他脱靶分子改变是奥希替尼AZD9291常见的早期耐药机制，并与不良临床结果相关。详情请扫码咨询：
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