在晚期HR+HER2−乳腺癌患者中，与单独使用激素治疗相比，Palbociclib联合激素治疗可显着改善PFS，导致FDA于2015年2月批准Palbociclib与芳香酶抑制剂（作为一线治疗）和氟维司群联合使用（2017年3月用于内分泌耐药疾病）。从那时起，其他两种CDK4/6抑制剂，包括ribociclib和abemaciclib，根据随机III期试验的结果获得了FDA的批准。随着CDK4/6抑制剂正在成为晚期HR+HER2−乳腺癌患者的护理标准，评估其对现实环境中临床实践影响的临床需求尚未得到满足。
在这项回顾性的单一机构研究中，palbociclib联合激素治疗分别在一线、二线和三线或以上设置中给药时，mPFS分别为20.7、12.8和4个月。这些数据与PALOMA2（一线）试验的mPFS为24.8个月，PALOMA3（内分泌耐药环境）试验为9.5个月，以及用palbociclib和palbociclib联合治疗的严重预处理的HR+HER2−MBC19为4.8个月。激素疗法。这些数据证实了palbociclib在应用环境中的功效。有趣的是，很大一部分患者在三线或以上接受了palbociclib，这与检查真实世界palbociclib实践模式的另外两项回顾性研究一致。这可能反映了palbociclib为已经接受晚期疾病治疗的现有患者开具的处方。最近几个月，更多的患者在一线环境中开始使用palbociclib，而在三线或更高版本中的患者较少。在这项研究中，我们没有观察到任何意外的AE。临床上显着的非血液学不良事件并不常见。大约40%的患者中性粒细胞减少症的最高级别为3级和4级，29%的患者出现剂量减少，这与之前的III期研究结果相当。
CDK4/6抑制剂已成为治疗晚期激素受体阳性乳腺癌的一个组成部分。然而，CDK4/6抑制剂进展后的最佳治疗尚不清楚，文献中没有关于各种治疗策略疗效的数据。在这项研究中，在接受后续治疗的104名患者中，70名（70%）接受了化疗，32名（30%）接受了激素治疗或激素治疗组合。接受化疗的患者比例较高可能反映了后期使用palbociclib的治疗。尽管如此，激素治疗或联合治疗是有效的，导致在一线(n=7)、二线(n=9)和palbocicib治疗进展后的mPFS分别为17.0、9.3和4.2个月。三线/超越（n=16），分别。本研究中观察到的激素疗法和激素疗法组合的功效为实践提供了保证，并支持在CDK4/6抑制剂进展后使用它们。由于患者的异质性和选择偏倚，无法比较激素治疗和化疗的疗效。
在palbociclib进展后给予的激素治疗或激素组合中，依西美坦和依维莫司是最常用的处方。mPFS为4.9个月，与BOLERO2试验中依西美坦和依维莫司联合用药的7.8个月相比相对较短。然而，在这项与BOLOERO2试验不同的回顾性研究中，大多数患者在三线设置之外接受了这种组合，其疗效可能被低估。此外，临床前研究表明PI3K途径信号传导的上调作为抗氧化机理的激素疗法和CDK4/6抑制并且PI3K/PDK1通路抑制对CDK4/6抑制剂耐药具有抗肿瘤活性。在CDK4/6抑制剂耐药的情况下，需要更大的样本量和前瞻性研究来更精确地估计mTOR抑制剂的PFS和反应预测因子。
在HR+乳腺癌细胞系28的临床前研究中最初观察到激素治疗和CDK4/6抑制之间的协同抗肿瘤活性。尽管包括palbociclib在内的CDK4/6抑制剂已在内分泌耐药患者群体中显示出单药活性，但与单独使用palbociclib相比，palbociclib与先前进行的激素治疗组合的mPFS增加（10.8个月vs6.5个月，（风险比0.69；95%CI0.4–1.1）在一项随机II期试验中，受试者为HR+HER2−晚期乳腺癌的绝经后妇女，这些妇女接受相同的激素治疗后出现进展30.一个实际问题是，持续的CDK4/6抑制对于芳香酶抑制剂(AI)加CDK4/6抑制剂的疾病进展是否仍然很重要。在一项针对16名接受palbociclib和来曲唑治疗的转移性乳腺癌患者的小型研究中，在治疗早期检测到的(ctDNA)中的ESR1突变与显着缩短的PFS相关（3.3个月与9.0个月，p=0.038）。
由于ESR1突变是对AI的既定获得性耐药机制，也许CDK4/6抑制剂的更有效的内分泌治疗伙伴在这种情况下最有效。值得注意的是，在继续使用palbociclib但在疾病进展时从来曲唑转换为氟维司群的三名患者中观察到了延长的疾病控制。所有三名患者都从来曲唑和palbociclib联合治疗中获得了初始临床益处（6个月的PFS）。然而，尚不清楚这三名患者是否具有ESR1突变，以及单独使用氟维司群是否会在这三名患者中产生相同的临床益处，并且在进展后持续抑制CDK4/6不是标准做法。前瞻性临床试验正在讨论进展后持续抑制CDK4/6的效用。正在进行的PACE试验(PalbociclibAfterCDKandEndocrineTherapy)是一项随机II期研究，比较了单独氟维司群（A组）与氟维司群加palbociclib（B组）和氟维司群加palbociclib和avelumab（C组）的PFS晚期HR+HER2−乳腺癌对先前CDK4/6抑制的获得性耐药的设置。Triniti试验是一项单臂II期试验，评估CDK4/6抑制剂ribociclib与依西美坦和依维莫司联合用药对CDK4/6抑制剂获得性耐药的患者的抗肿瘤活性。然而，HR+HER2−乳腺癌是一组临床和分子异质性疾病，对CDK4/6抑制剂的耐药机制可能因患者而异。
我们的研究有几个局限性，包括样本量相对较小、本质上是回顾性分析、主治医师在选择不同治疗方案时的选择偏倚以及相对较短的19个月随访。尽管如此，这项研究证实了palbociclib在应用环境中与激素疗法联合的活性，以及激素疗法或联合疗法在至少一部分患者中的活性。帕博西尼palbociclib上疾病进展的实践模式存在显着差异，这表明需要未来研究来解决这种情况下的最佳治疗方法。详情请扫码咨询：
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