阿法替尼afatinib在临床上的效果作用机制

　　阿法替尼（afatinib）是一种口服的、不可逆的ErbB家族阻滞剂，在具有过度激活的 ErbB 信号网络的多种肿瘤细胞系中具有活性。阿法替尼已在 NSCLC 和头颈部鳞状细胞癌 (HNSCC) 患者的 III 期试验中证明了临床疗效。2013 年，基于 LUX-Lung 3 和 LUX-Lung 6 研究的结果，阿法替尼被批准用于 EGFR突变阳性 NSCLC 的一线治疗 ，该研究表明无进展与晚期 NSCLC EGFR 突变患者的标准护理化疗相比，阿法替尼的生存率 (PFS)。对这两项试验的汇总分析显示总生存期 (OS) 显着改善 [31.7 个月与 20.7 个月；风险比 0.59；p= 0.0001] 在外显子 19 EGFR 缺失患者中使用阿法替尼与标准化疗相比。在肺鳞状细胞癌患者中，与厄洛替尼相比，阿法替尼的 PFS 和 OS 也显着增加。2016 年 3 月 31 日，欧洲药品管理局批准阿法替尼用于治疗在铂类化疗期间或之后进展的鳞状细胞组织学进展的晚期 NSCLC 患者。阿法替尼的推荐剂量为每天一次口服 40 毫克；然而，剂量可以增加到最大 50 毫克/天，或减少到最小 20 毫克/天，这取决于耐受性。如果发生潜在的药物相互作用，可能需要调整剂量以避免毒性。治疗持续到疾病进展或出现不可接受的毒性。

　　阿法替尼以薄膜包衣片剂形式给药，其中含有阿法替尼作为二马来酸盐。它在1–7.5的生理pH范围内高度可溶，并且还显示出通过细胞膜的高被动渗透性，但肠道 P-糖蛋白 (P-gp) 的外排转运会混淆阿法替尼的渗透性，因为它是一种P-gp 底物。因此，阿法替尼在生物药剂学分类系统 (BCS) 中没有决定性的位置，它应该被视为 BCS1类或3类化合物。

　　阿法替尼与 EGFR、HER2 和 HER4 的共价结合不可逆地抑制这些受体的酪氨酸激酶活性，导致 ErbB 二聚体内的自磷酸化和转磷酸化减少，并抑制所有 ErbB 受体家族成员信号转导中的重要步骤。它还抑制 ErbB3 (HER3) 的转磷酸化，从而阻断所有 ErbB 家族成员的信号传导。

　　在无细胞体外激酶测定中，阿法替尼显示出纳摩尔级的抑制野生型 EGFR、HER2 和 ErbB4 的效力（ErbB3 缺少负责酶活性的关键氨基酸残基，因此酪氨酸激酶活性要弱得多）。阿法替尼抑制野生型 EGFR 酪氨酸激酶活性的效力（平均表观半数最大有效浓度 [EC50] 为 0.5 nM）在具有激活性 L858R 突变（EC50为 0.2 nM）的EGFR 上保持，但EGFR 的 L858R/T790M 双突变减少 (EC509 纳米）。阿法替尼还是外排转运蛋白 BCRP 的底物和抑制剂，其体外抑制作用与已知的 BCRP 抑制剂fumitremorgin C 相当。

　　使用表达不同药物转运蛋白（包括有机阴离子转运多肽 (OATP)、有机阴离子转运蛋白 (OAT) 和有机阳离子转运蛋白 (OCT)）的转染 HEK293 细胞系的研究表明，阿法替尼的体外转运没有相关性。因此，预计 OATP、OAT 和 OCT 药物转运蛋白对阿法替尼的主动转运与阿法替尼在人体中的药代动力学没有体内相关性。在高达 100 μM 的浓度下，阿法替尼对 OATP1B1 和 OATP1B3 的抑制作用很小（IC50> 70 μM），并且对其他几种药物转运蛋白（OAT1、OAT3、OCT2；IC50> 100 μM）的体外抑制作用可以忽略不计。阿法替尼以浓度依赖性方式抑制 OCT1 和 OCT3 介导的探针底物N-甲基-4-苯基吡啶鎓的转运，IC50值分别为 20.0 和 11.8 μM。

　　总之，在临床环境中，阿法替尼不太可能影响作为主要药物代谢 CYP 或摄取转运蛋白底物的其他药物的药代动力学，例如 OATP1B1、OATP1B3、OAT1、OAT3 或 OCT2。阿法替尼在体外抑制 P-gp，但治疗剂量下阿法替尼的血浆浓度显着低于预期抑制 P-gp 的浓度。现在阿法替尼的价格是多少？更多详情可咨询下方微信。