维奈托克venetoclax作为急性髓细胞白血病的单药治疗

　　维奈托克（venetoclax）的第一个 II 期试验是作为单药治疗复发/难治性 AML（急性髓细胞白血病）或不适合强化化疗的 AML。32 名患者每天接受 维奈托克 400 毫克或 800 毫克，对于肿瘤无反应的患者，剂量递增至 1,200 毫克；这 32 名患者的中位年龄为 71 岁（19-84 岁），94% 的患者既往接受过至少一种治疗。IDH1/2 和 FLT3-ITD 突变分别存在于 38% 和 13% 的肿瘤中。具有不完全血液学恢复 (CRi) 率的 CR/CR 为 19%，另外 19% 的患者表现出部分骨髓反应。大多数 CR/CRi 患者在治疗第 4 周时已达到该反应。对于先前接触过 HMA 的患者，CR/CRi 率为 25% (6/24)。IDH1/2 突变肿瘤患者的 CR/CRi 率为 33%。1,200 mg 的较高剂量没有产生额外的反应。没有报告肿瘤溶解综合征。

　　单药维奈托克耐受性良好，但在复发/难治性 AML 中抗白血病活性有限，无白血病生存期和 OS 率分别为 2.3 个月和 4.7 个月。反应持续时间短的低反应率促使进一步研究将维奈托克与其他药物联合的方案，这些药物在临床前研究中已显示出协同作用。这些试验是在老年患者（65 岁或以上）中进行的，之前未经治疗的 AML 不适合进行强化诱导化疗。

　　一项 Ib/II 期临床研究评估了维奈托克与 LDAC 联合治疗新诊断 AML 不适合强化方案的老年人。共有 82 名患者被纳入接受阿糖胞苷 20 mg/m2/daily 10 天，维奈托克600 mg 每天一次，共 28 天。维奈托克在第一个周期的 5 天加速治疗中给予。32% 的患者有低危细胞遗传学，49% 有继发性 AML，60% 有先前 HMA 暴露史。该疗法耐受性良好，最常见的 3 级不良事件是血细胞减少和感染。仅报告了 2 例实验室 3 级肿瘤溶解综合征病例。CR/CRi 率为 54%，中位反应时间为 1.4 个周期，流式细胞术检测的微小残留病 (MRD) 阴性率为 32% (<10-3)。更高的应答率在患者实现从头AML，CR/CRi 率为 71%，反应持续时间（DOR）为 11.6 个月；继发性 AML 患者的相应结果分别为 35% 和 8.1 个月。NPM1 或 IDH1/2 突变患者表现出最大的反应，CR/CRi 率分别为 89% 和 72%，而 TP53 或 FLT3 突变患者的 CR/CRi 率分别为 30% 和 44%。总体而言，中位 OS 为 10.1 个月，估计 1 年 OS 为 27%

　　在一项多中心 Ib 期研究中，在新诊断的 AML 老年患者无法接受强化治疗的情况下，对维奈托克与 HMA 疗法、地西他滨或阿扎胞苷联合进行了测试。维奈托克的三种剂量水平分别为 400 mg、800 mg 和 1200对 400 毫克和 800 毫克的队列进行了探索，由于最佳的安全性和有效性特征，在剂量扩展队列中进一步测试。总体而言，共招募了 174 名患者，中位年龄为 74 岁（65-86 岁）。该队列中存在的突变包括 TP53（25% 的患者）、FLT3（12%）、IDH1/2（24%）和 NPM1（16%）。25% 有继发性 AML，49% 有不良细胞遗传学。在扩展阶段，患者随机接受 维奈托克400 mg 或 800 mg 与地西他滨 20 mg/m2 共5 天或阿扎胞苷 75 mg/m2每 28 天 7 天。治疗耐受性良好，最常见的副作用是任何级别的恶心 (58%)、便秘 (52%)、中性粒细胞减少 (31%) 和腹泻 (47%)，最常见的 3-4 级不良事件是感染(45%)、肺炎 (18%)、真菌感染 (8%) 和败血症 (10%)。尽管如此，30 天的早期死亡率很低（3%），并且没有报告肿瘤溶解综合征的病例。中位随访时间为 15 个月，总体 CR/CRi 率为 68%，中位反应时间为 1.2 个周期，流式细胞术 MRD 阴性率为 29%。在 维奈托克400 mg 和 800 mg 组之间未观察到反应率差异（p = 0.35）。总体而言，21 名患者进行了 HSCT，70% 的患者停止了治疗。

　　在所有亚组中都看到了反应，肿瘤表达突变 IDH1/2、NPM1 或 FLT3 的患者的反应率更高，CR/CRi 率分别为 71%、91% 和 72%，比肿瘤具有TP53 突变（CR/CRi 率 47%）。IDH1/2 或 NPM1 突变的患者的反应是持久的，没有达到 DOR；FLT3 突变患者的 DOR 为 11 个月，TP53 突变患者的 DOR 更短，为 5.6 个月。多变量分析证实，与野生型 NPM1 相比，NPM1 突变是有利结果的预测因子 (p=.049)。在所有接受治疗的患者中，中位 DOR 和 OS 分别为 13.1 个月和 17.5 个月，阿扎胞苷和 venetoclax 400 mg 亚组未达到 DOR 和 OS。

　　总之，与历史 10-20% CR/CRi 率和中位 OS 相比，维奈托克与低剂量阿糖胞苷或 HMA 联合的研究表明，在既往未治疗的 AML 老年患者中，有高反应率、持久反应和更长的 OS。 LDAC 为 5-7 个月，HMA 为 6-10 个月。

　　基于这些结果，2018 年 11 月，FDA 批准了维奈托克 与 HMA（阿扎胞苷或地西他滨）或低剂量阿糖胞苷联合用于新诊断的 AML 或不适合 75 岁及以上成人强化化疗的 AML。两种组合（维奈托克 400 mg 联合阿扎胞苷；和 维奈托克 600 mg 联合低剂量阿糖胞苷）目前正在接受针对不适合强化治疗的老年患者新诊断 AML 的最终随机 III 期研究，OS 为一个主要目标。现在维奈托克的价格是多少？更多详情可咨询下方微信。