卡马替尼capmatinib联合西妥昔单抗耐受性良好

　　受体酪氨酸激酶间充质上皮转换因子(c-Met)位于器官发生的受控细胞分裂和癌变的不受控细胞分裂之间的界面。c-Met在肝损伤和炎症初始阶段的作用仍未得到解决。本文研究了卡马替尼（capmatinib）(原名INC280)对二乙基亚硝胺(DEN)小鼠急性肝损伤模型c-Met的选择性药理干预作用。

　　卡马替尼（capmatinib）抑制c-Met降低了den诱导的促炎细胞因子TNF-α、IL-1β、IL-17A、IL-23(p19/40)和IFN-γ的升高，这与肝细胞损伤的血清标志物(ALT、AST和LDH)密切相关。卡马替尼（capmatinib）的保护作用主要是通过抑制炎症细胞向肝脏的浸润。

　　然而，苏木精-伊红和bax免疫组化染色显示，卡马替尼（capmatinib）(剂量为10，而不是5mg/kg)分别加重了den诱导的肝细胞气球化和凋亡。这些效应与肝细胞过表达氨基酸转运蛋白CD98一致。

　　这种卡马替尼（capmatinib）效应主要是由于夸大了诱变基因过氧化脂质4-HNE和MDA的升高，而MDA的升高增强了den诱导的代偿性增殖，PCNA的表达证明了这一点。综上所述，卡马替尼（capmatinib）抑制c-Met的激活可能对肝损伤有保护作用，但也可能引发致突变基因4-HNE的异常升高。

　　背景:克服KRAS野生型(WT)转移性结直肠癌(mCRC)患者对抗表皮生长因子受体(EGFR)单克隆抗体(mab)的耐药性，有助于满足治疗选择有限的患者的需求。在这项1b期研究中，N/KRASWT型、met阳性的mCRC患者在抗egfr单抗治疗后进展，每日两次口服卡马替尼(150、300和400mg)，每周静脉注射西妥昔单抗(批准剂量)。主要目的是建立卡马替尼联合西妥昔单抗的推荐扩大剂量(RDE)。

　　并对其安全性、初步活性、药代动力学和药效学等方面进行了探讨。结果13例患者入选。在研究剂量下，没有患者出现剂量限制毒性;RDE被确定为卡马替尼（capmatinib）400mg，每日两次加西妥昔单抗。所有患者均出现疑似与研究治疗相关的不良事件(AEs)。5名患者(38.5%)报告了研究药物相关的AEs，严重程度为3/4级。

　　根据RECISTv1.1，没有患者达到完全或部分缓解;4例肿瘤缩小29-44%。结论:卡马替尼（capmatinib）联合西妥昔单抗耐受性良好。初步观察到活动迹象。进一步的研究是有必要的，以获得疗效数据和完善预测反应的生物标志物。详情请扫码咨询：