卡马替尼capmatinib保护作用背后的机制

　　在常规化疗药物中加入间充质-上皮转换因子(c-Met)抑制剂可提高化疗药物的抗肿瘤疗效，但也有加重不良反应的风险。为了验证这一假说，我们研究了新型c-Met抑制剂卡马替尼与顺铂(CIS)或阿霉素(DOX)联合用药对小鼠肾毒性和心脏毒性的影响，以及它们的体外细胞毒性。结果表明，卡马替尼在体内分别提供了CIS和DOX对肾毒性和心脏毒性的保护。

　　研究发现，卡马替尼保护作用背后的机制是:1)通过降低脂质过氧化和亚硝化应激产物水平，限制活性氧过量生成;ii)抑制促炎介质如TNF-α和IL-6的过量生成，这些促炎介质与较低的血清MCP-1和Ly6G免疫染色水平所显示的炎症细胞浸润减少相一致。此外，卡马替尼能有效提高顺、阿霉素对实体瘤的体内抗肿瘤作用。

　　在体外，卡马替尼增加DOX对癌细胞的凋亡活性，但不影响CIS的凋亡活性。这可能与卡马替尼和DOX降低IL-12(p40)的能力有关，而IL-12(p70)/IFN-γ介导的凋亡活性受到抑制。综上所述，卡马替尼的良好作用可用于临床降低阿霉素和顺式化疗药物的毒性。

　　建立了一种高效、特异、简便的大鼠血浆中卡马替尼(INC280)的LC-MS/MS定量方法。根据美国食品和药物管理局的生物分析方法验证指南，对LC-MS/MS方法的特异性和选择性、线性度、准确性和精密度、基质效应、提取回收率、稀释完整性、携带性和稳定性进行了验证。在大鼠口服1.0、3.0和9.0mg/kg剂量的卡马替尼的药代动力学研究中，应用验证的测定方法对其进行定量。

　　标定曲线范围为1~2000ng/ml，线性度良好，r2>0.99。批内和批间的精度分别为99.24~103.59和97.76~102.83%，变异系数分别为5.08~7.36和3.18~4.99%。内源峰在卡马替尼和IS保留时间未见明显干扰。

　　该方法不受任何基质效应影响，在校准曲线范围内回收率准确，样品在所有实验条件下均稳定。该方法成功应用于大鼠血浆药代动力学研究，测定卡马替尼的浓度。总之，一种分析大鼠血浆中卡马替尼capmatinib的新方法已经成功验证，现在正被用于临床前研究中卡马替尼的定量分析。详情请扫码咨询：