乐伐替尼lenvatinib在临床上显示了其很好的缓解率

　　在这个多中心的现实世界的研究中，乐伐替尼在临床上显示了其最佳缓解率和有效减轻晚期ATC患者的肿瘤负担方面有希望的好处。乐伐替尼的中位维持剂量为每天13mg，显示了有临床意义的ORR(29%)和DCR(93%)，并且有93%的患者肿瘤负担减轻。然而，这种好处并不持久。中位PFS和OS分别为5.7个月和6.7个月，乐伐替尼的生存益处值得怀疑。所有患者均经历了AEs。大多数可以通过剂量调整和药物治疗来控制，但有一种与治疗相关的致死性AE与肿瘤快速收缩有关。

　　乐伐替尼是一种口服多靶向酪氨酸激酶抑制剂，具有抗血管生成和抗肿瘤活性。剂量因癌症亚型不同而不同，甲状腺癌的标准剂量为每天24毫克是基于SELECTtrial，一个乐伐替尼的III期研究，该研究在放射性碘难治性DTC患者中进行。每天接受24mg乐伐替尼的患者比接受安慰剂的患者表现出明显更好的PFS和ORR。根据选定的试验，在日本ATC患者中进行了两项关于乐伐替尼的II期研究，乐伐替尼口服24mg，每日一次，直到疾病进展或毒性无法控制。

　　然而，在我们研究的大多数患者中，乐伐替尼的初始剂量为20mg。由于24mg的标准剂量是基于来自西方人群的数据，以往的研究表明，由于亚洲人群体格较小，需要对剂量进行调整。在对选定试验的事后分析中，46名亚洲患者中的32名(70%)经历了超过10%的总治疗期的剂量中断，他们的乐伐替尼的中位剂量为每天15mg。

　　此外，韩国的健康保险不包括乐伐替尼治疗；因此，在管理这些患者时，成本效益也是一个重要的问题。在我们的研究中，维持剂量为每天13毫克的ORR和OS与之前的研究相当。该结果可能提供证据表明，乐伐替尼剂量<24mg/d是有效的，可能比标准剂量(24mg/d)更少的毒性，特别是在亚洲人群。

　　所有患者都经历了AEs，中位初始剂量为每天20mg，93%的患者需要减少剂量。大多数符合乐伐替尼已知的安全性，且可通过调整剂量或标准临床干预进行管理。高血压、食欲减退、疲劳或虚弱、蛋白尿和甲状腺功能减退是最常见的AEs。与治疗相关的甲状腺功能减退的高发生率与之前的一项研究结果一致，该研究建议在乐伐替尼起始早期评估甲状腺功能。

　　与给药乐伐替尼后肿瘤快速萎缩相关的AEs在ATC患者中比DTC患者更常见。在本研究中，1例患者的肿瘤包住了颈动脉，由于肿瘤迅速收缩，有颈动脉破裂的危险，乐伐替尼被停用。该患者因气道阻塞，乐伐替尼停药后1个月内死亡。最近，乐伐替尼治疗相关的颈动脉爆裂综合征导致一位ATC患者死亡，原因是侵犯颈动脉。

　　此外，本研究中与治疗相关的致死性AE——气管穿孔、气胸和气纵隔肿，也与肿瘤快速收缩有关。因此，乐伐替尼治疗ATC患者需要进行剂量优化以减轻有害的AEs并使其疗效最大化。

　　乐伐替尼最初能有效缩小肿瘤大小，但能否延长ATC患者的生存时间值得怀疑。最近，临床应用乐伐替尼或达拉非尼/曲美替尼治疗的16例ATC患者的数据被报道。在接受乐伐替尼治疗的10名患者中，24%达到PR，但PFS(中位2.5个月)和OS(中位3.9个月)低于。

　　Tahara等人对ATCs的另一项研究表明，乐伐替尼具有更长的PFS(中位数7.4个月)和OS(中位数10.6个月)；然而，我们的研究结果，以及以往关于ATCs的研究，提示乐伐替尼治疗ATCs的疗效有限。乐伐替尼在不同研究中的疗效差异可能源于患者和肿瘤的特征，包括种族、肿瘤病理、既往治疗、肿瘤负担、合并症和表现状态。因此，确定与乐伐替尼治疗后更好的临床结果相关的临床特征也很重要。

　　所有PR患者在给药乐伐替尼前均行甲状腺全切除术。其中1例为新生ATC，3例为DTC间变性。这些结果与先前评估ATC患者对乐伐替尼的疾病应答率的研究一致。

　　Koyama等人报道17例ATC患者中有4例(24%)在乐伐替尼治疗后达到PR，这些患者都曾接受过甲状腺全切除术。在另一项关于乐伐替尼的II期单臂开放标签研究中，1例获得PR的患者由差的DTC发生间变性，并在接受乐伐替尼之前接受了全甲状腺切除术。因此，我们可以假设，在ATC患者中，乐伐替尼全甲状腺切除术可能导致乐伐替尼更好的应答率。

　　然而，这一现象可能与病理差异或疾病的性质有关。例如，在我们的研究中，6例甲状腺切除术患者中有4例出现间变转化，能够接受手术的新生ATC患者比不能切除的ATC患者预后更好。这6例ATC患者有可能比其他8例ATC患者有更好的预后，并且可能在靶病变中有DTC成分。需要进一步的研究来确定ATC患者的特征，以预测乐伐替尼治疗后的良好结局。

　　我们的研究有几个局限性。首先，这是一项评估少数患者的回顾性研究。虽然他们来自不同的机构，但不能排除选择偏差的可能性。其次，我们的研究只包括接受乐伐替尼治疗的ATC患者；因此，我们无法比较乐伐替尼与其他治疗策略的临床疗效。尽管如此，这些结果是值得注意的，因为有效治疗ATC患者的需求尚未得到满足。

　　BRAF和丝裂原活化蛋白激酶抑制剂(dabrafenib和曲美替尼)的联合治疗，在BRAF突变的ATC患者中显示出了良好的活性，是首个获批用于该组患者的靶向治疗方案。最近发表的一项临床试验对16例braf突变ATC患者进行了研究，这些患者都曾接受过放疗或手术治疗，结果显示，在反应持续时间较长的情况下，ORR为69%。

　　在另一组6例braf突变ATC患者中，所有接受达拉非尼和曲美替尼治疗的局部晚期疾病患者均实现了完全切除。然而，除了braf基因突变的ATC患者外，这种联合治疗ATC的疗效很大程度上令人失望，目前还没有治疗ATC的根治性抗癌药物。在我们的研究中，BRAF突变分析仅在少数患者(36%)中进行，我们无法评估BRAF突变与乐伐替尼治疗效果之间的关系。

　　总之，现实世界的分析表明乐伐替尼对晚期ATC患者的临床疗效有限。虽然大多数AE可以通过剂量调整来控制，但存在与肿瘤快速收缩相关的致人死亡AE的可能性。乐伐替尼(lenvatinib)对晚期ATC患者的疗效和最佳剂量有待进一步研究。详情请扫码咨询：