乐伐替尼/仑伐替尼的免疫调节活性的抗肿瘤活性的作用

　　在这项研究中，我们使用了C57L / J小鼠Hepa1-6肿瘤模型为肝癌同源模型，调查乐伐替尼（仑伐替尼）的免疫调节活性的抗肿瘤活性的作用。FCM分析和随后的viSNE分析表明，CD8+T细胞群体约占Hepa1-6肿瘤组织中CD45+TIL的30％，许多CD8+T细胞表达免疫检查点受体，例如PD-1和TIM-3。因为已知PD-1和TIM-3双重表达的CD8+T细胞表现出最严重的疲惫表型，所以我们的结果表明CD8+药物治疗之前，Hepa1–6肿瘤组织中的T细胞已经被源自Hepa1–6肿瘤组织的新抗原多次激活。

　　Hepa1–6肿瘤模型的这种免疫活性表型与CD8+T细胞耗尽状态下观察到的肿瘤生长速度的显着增加是一致的。根据这些数据，我们认为Hepa1-6同基因小鼠肿瘤模型是T细胞感染的HCC临床前模型，可用于检查乐伐替尼对抗肿瘤免疫的免疫调节作用。实际上，发炎的肿瘤表型可能以肝癌的少数存在。

　　我们以前曾观察到乐伐替尼调节与肿瘤相关巨噬细胞减少以及CD8+中干扰素-γ产生增加相关的癌症免疫力CT26小鼠结肠直肠癌同基因肿瘤模型中的T细胞。因此，我们使用Hepa1-6同基因小鼠肿瘤模型研究了乐伐替尼与索拉非尼相比的抗肿瘤和免疫调节活性，索拉非尼已成为一线晚期HCC的标准治疗药物。

　　我们证明，在使用免疫缺陷小鼠的Hepa1-6小鼠HCC肿瘤模型中，乐伐替尼和索拉非尼的抗肿瘤活性相当，但在使用免疫活性小鼠的Hepa1-6肿瘤模型中，乐伐替尼的抗肿瘤活性比索拉非尼更有效。此外，CD8+显着降低了乐伐替尼的抗肿瘤活性，但未减弱索拉非尼的抗肿瘤活性。T细胞耗竭。这些数据表明，乐伐替尼表现出免疫调节活性，尤其是在CD8+T细胞群体上，并且这种作用有助于在免疫活性条件下乐伐替尼的有效抗肿瘤活性。尽管尚不清楚乐伐替尼的免疫激活机制的细节，但是乐伐替尼和索拉非尼对癌症免疫的不同影响可能是由于它们不同的激酶抑制谱差异引起的。

　　索拉非尼相比，乐伐替尼具有针对VEGFR更有效的抑制活性小号和FGFR小号。抑制这些途径可能会改善肿瘤微环境中的癌症免疫力，因为VEGFR和FGFR信号在免疫反应中起抑制作用。特别地，血管内皮生长因子是一种充分表征的免疫抑制因子。越来越多的证据表明，VEGF抑制了T细胞和DC等免疫细胞群体的成熟和活性，但仅抑制VEGF信号传导是否足以激活抗癌免疫力仍是未知的。

　　在免疫缺陷小鼠中，乐伐替尼和索拉非尼表现出相似的抗肿瘤活性，主要是通过抑制靶向VEGF受体的血管生成。但是，只有乐伐替尼通过CD8+在免疫活性小鼠中显示出增强的抗肿瘤活性T细胞。需要进一步研究以了解乐伐替尼和索拉非尼在抗肿瘤免疫诱导中的这种差异是由VEGFR信号通路抑制程度的差异，其他激酶（如FGFR）的靶向差异还是由组合引起的在这两个因素中。现在乐伐替尼的价格多少？更多详情可咨询下方微信。