单剂量达克替尼Dacomitinib联合DM是安全且耐受性良好的

　　在对健康志愿者的开放标签、两种治疗、交叉研究中，单剂量达克替尼联合DM是安全且耐受性良好的。当与单剂量达克替尼联合用药时，与单独用药相比，全身暴露的DM增加了近900%，尽管DM的主要代谢物DX的暴露未受影响。　　

　　药动学特征，接触达克替尼DM在健康志愿者的存在，类似于观察后单剂达克替尼独自在坚实的恶性血液病患者，导致曝光的代谢物pf-05199265。　　

　　研究代谢性抑制剂，如达克替尼，通常使用重复剂量的抑制剂，以达到稳定状态浓度和饱和代谢酶(在这种情况下CYP2D6)，然后给测试底物。然而，不建议给健康志愿者多剂量达克替尼。本研究使用单剂量的达克替尼是基于已发表的报道，这些报道表明CYP2D6的底物在体外培养的人肝细胞和人肝切片中诱导的CYP2D6活性相对较低。本研究的结果为深入了解达克替尼对CYP2D6活性的影响程度提供了临床意义。　　

　　本研究纳入了健康的受试者，他们主要是(13/14受试者)广泛的CYP2D6代谢物，通过基因分型确定。在欧洲高加索人群中，广泛代谢者占多数(70-80%)，但CYP2D6超快、广泛、中、差代谢者在主要种族群体中的分布不均等。例如，据估计，代谢不良者在白种人中的发病率为6-10%，在亚洲人群中的发病率为0-1.2%。　　

　　CYP2D6酶活性的广泛个体间差异对许多底物的药代动力学影响已得到充分证明；然而，在治疗反应、不良反应和CYP2D6代谢药物的剂量方面，临床影响尚不清楚。有数据表明，对于CYP2D6在形成活性代谢物或清除药物方面代表实质性代谢途径的药物，多态性可以影响活性或导致更多的不良反应。　　

　　例如，有证据表明，代谢不良者(不能将母药转化为更强的代谢物内啡肽)接受他莫西芬治疗后治疗失败，超快速代谢者使用他莫西芬的不良反应发生率更高。然而，在使用CYP2D6代谢的β受体阻滞剂美托洛尔治疗的患者(广泛和超快速代谢者vs较差和中间代谢者)中，CYP2D6表型与不良反应之间没有显著相关性，尽管代谢剂组之间的美托洛尔血浆浓度在之间有显著差异。　　

　　由于目前对CYP2D6基因型-表型与药代动力学、给药剂量、临床活性及特异性药物不良反应的关系存在一定的不确定性，目前不建议严格根据CYP2D6表型来调整剂量。然而，基因型检测值得进一步研究，因为某些个体可能需要调整剂量和避免某些药物组合，以确保最佳反应和最大限度地减少治疗的副作用。　

　　本研究明确表明，CYP2D6抑制剂达克替尼(Dacomitinib)与CYP2D6代谢的药物合用对CYP2D6广泛代谢者的药代动力学有显著影响。

　　根据本研究的发现，对于高度依赖CYP2D6代谢的药物，可能需要调整剂量或用其他药物替代。详情请扫码咨询：