乐伐替尼/乐卫玛的免疫调节活性有助于抗肿瘤活性

　　血管生成抑制剂（例如乐伐替尼（乐卫玛）和索拉非尼）和免疫检查点抑制剂（ICI）纳武单抗被用于抗晚期肝细胞癌（HCC）的抗癌治疗。包含血管生成抑制剂和ICI的联合治疗是改善HCC患者临床获益的有前途的选择，并且临床试验正在进行中。在这里，我们研究了乐伐替尼（一种针对血管内皮生长因子受体1-3，成纤维细胞生长因子受体1-4，血小板衍生生长因子受体α，KIT和RET的多受体酪氨酸激酶抑制剂）的抗肿瘤和免疫调节活性，以及乐伐替尼加抗编程性细胞死亡1（PD-1）抗体在Hepa1-6小鼠HCC同基因模型中的联合抗肿瘤活性。我们发现，在免疫缺陷小鼠中，乐伐替尼和索拉非尼的抗肿瘤活性没有差异，但是在免疫活性小鼠中，乐伐替尼显示出比索拉非尼更有效的抗肿瘤活性。

　　乐伐替尼在具有免疫能力的小鼠中的抗肿瘤活性高于在免疫缺陷小鼠中的抗肿瘤活性，并被CD8减弱+T细胞耗竭。乐伐替尼加上抗PD-1抗体的治疗与免疫活性小鼠中的任何一种治疗相比，可导致更多的肿瘤消退和更高的缓解率。单细胞RNA测序分析表明，使用有或没有抗PD-1抗体的乐伐替尼治疗可降低单核细胞和巨噬细胞群体的比例，并增加CD8+T细胞群体的比例。这些数据表明，乐伐替尼具有免疫调节活性，与抗PD-1抗体联合治疗有助于乐伐替尼的抗肿瘤活性，并增强了抗肿瘤活性。因此，乐伐替尼加上抗PD-1抗体的联合治疗值得进一步研究晚期HCC。

　　甲磺酸乐伐替尼（乐伐替尼）是一种口服多靶点酪氨酸激酶抑制剂，通过抑制VEGFR 1-3，成纤维细胞生长因子受体（FGFR）1-4，PDGFRα，RET和KIT具有抗肿瘤和抗血管生成活性。临床前研究表明，乐伐替尼通过抑制VEGF和FGF信号通路7具有有效的抗血管生成活性，并显示出在多种实体瘤模型（如甲状腺癌，肾细胞癌（RCC）和HCC）中的抗肿瘤活性。乐伐替尼在全球范围内用于治疗进行性，局部复发或转移性，放射性碘难治性分化型甲状腺癌，在日本用于治疗不可切除的甲状腺癌。

　　此外，在美国和欧洲联盟（EU）之前使用VEGF靶向治疗后，乐伐替尼加依维莫司的联合治疗已被批准用于转移性RCC。最近，在一项国际多中心临床试验中，与索拉非尼作为不可切除的HCC的一线治疗药物相比，乐伐替尼在总体生存率方面无劣变，在无进展生存期，进展时间和ORR方面均表现出色。根据该试验的结果，乐伐替尼最近在美国，欧盟，中国，日本和其他国家被批准用于一线治疗不可切除的HCC患者。

　　最近，针对免疫检查点信号的药物已在患有多种恶性肿瘤（例如黑色素瘤和非小细胞肺癌）的患者中显示出令人鼓舞的结果。这样的药剂也可以是一个有吸引力的治疗选择用于HCC因为炎性肿瘤微环境与改善的存活相关。在1期临床试验中，细胞毒性T淋巴细胞蛋白4（CTLA-4）免疫检验点抑制剂tremelimumab显示有希望的结果（部分应答率，17.6％;疾病控制率，76.4％）患者的HCC。此外，程序性细胞死亡1（PD-1）免疫检查点抑制剂纳武单抗最近显示出持久的ORR（剂量递增阶段，15％；剂量扩大阶段，20％）作为新的系统性二线治疗HCC患者，和一项全球3期试验正在进行中。尽管这些免疫检查点抑制剂可能是治疗HCC的有效方法

　　但不同免疫检查点抑制剂或免疫检查点抑制剂加靶向或局部区域疗法的联合治疗有望提高从免疫检查点封锁中获得的收益。正在进行纳武单抗联合易普利姆玛（NCT01658878）的1/2期临床试验和乐伐替尼联合抗PD-1抗体（Ab）的1b / 2临床试验（NCT03006926和NCT03418922）与HCC。现在乐伐替尼的效果也是非常不错，更多详情可咨询下方微信。