达克替尼Dacomitinib对her2阳性胃癌细胞也显示出临床前抗肿瘤疗效

　　背景:　　

　　达克替尼(Dacomitinib)是一种不可逆的panHER抑制剂，对人表皮生长因子受体2(HER2)阳性胃癌(GC)具有显著的临床前抗肿瘤活性。本研究的目的是评价达克替尼的临床活性，并在her2阳性GC患者中发现潜在的生物标志物。　　

　　方法:　　

　　我们纳入了先前治疗过的晚期HER2阳性GC[HER2FISH(+)或HER2IHC3+]患者。患者给予达克替尼45mg，每日1次。

　　结果:　　

　　共纳入27例患者。既往化疗方案数分别为1/7(26%)、2/9(33%)、2/11(41%)以上。7名患者之前接受过抗her2治疗。四个月无进展生存(PFS)率为22.2%，平均PFS是2.1个月(95%CI，2.3--3.4)有2部分响应(PRs)和9疾病稳定(SDs)，导致7.4%(95%可信区间，17.50-%)的反应率(RR)和40.7%(95%可信区间，21.9-59.6%)疾病控制利率(DCR)。11例(41%)出现一定程度的肿瘤缩小。总生存期为7.1个月(95%可信区间，4.4-9.8)。最常见的毒性反应是皮疹、腹泻和疲劳，大部分为1级或2级。胃切除术患者达克替尼的Ctrough低于非胃切除术患者。血清中较高水平的HER2细胞外结构域(ECD)和较低水平的可溶性E-cadherin(sECAD)与较高的达克替尼活性相关。　　

　　结论:　　

　　达克替尼是her2阳性GC患者的单一药物，具有可耐受的安全性。HER2ECD和sECAD有可能成为HER2阳性胃癌panHER抑制策略中患者选择的生物标志物。　　

　　胃癌(GC)是第五大常见癌症和第三大最常见的癌症死亡原因。研究表明，与最佳支持治疗相比，化疗可以延长晚期胃癌患者的总生存期(OS)。氟嘧啶联合铂类药物是目前应用最广泛的细胞毒化疗方案；然而，晚期胃癌的中位OS仍然大约为1年。　　

　　人表皮生长因子受体2(HER2)是表皮生长因子受体(EGFR)家族成员之一，参与癌细胞增殖、迁移和分化。HER2在20-25%的乳腺癌中过表达，与恶性肿瘤生物学和患者预后差有关。在乳腺癌中靶向HER2已经非常成功，这种方法已经成为HER2阳性乳腺癌的标准治疗方法。　　

　　在胃癌中，6-35%的病例HER2过表达或扩增。迄今为止，尚不清楚HER2阳性是否与GC[8]的不良预后相关。在her2阳性的晚期胃癌中，曲妥珠单抗联合顺铂+氟嘧啶化疗相比单纯化疗一线，在统计学和临床上显著提高了OS，并已成为护理标准。尽管HER2阳性识别了那些可能从曲妥珠单抗中获益的患者，但单纯HER2过表达并不能充分预测曲妥珠单抗的反应。一些her2阳性的GC患者对曲妥珠单抗表现出原发性或继发性耐药。拉帕替尼是一种EGFR/HER2酪氨酸激酶双重抑制剂，拉帕替尼和卡培他滨联合应用已被报道对曲妥珠单抗耐药的HER2阳性乳腺癌患者有效。尽管拉帕替尼在乳腺癌中具有这种活性，但在her2阳性胃癌中，联合拉帕替尼和化疗未能在二线甚至一线表现出临床活性。　　

　　达克替尼(PF-00299804)，一种panHER抑制剂，不可逆地结合到HER家族的三个激酶活性成员:HER1，HER2和HER4的三磷酸腺苷域。达克替尼可抑制对曲妥珠单抗或拉帕替尼耐药的her2阳性乳腺癌细胞的增殖。达克替尼对her2阳性胃癌细胞也显示出很强的临床前抗肿瘤疗效。Neratinib，另一种panHER抑制剂，在her2阳性乳腺癌患者使用曲妥珠单抗前治疗时显示出有前途的临床活性。迄今为止，还没有关于panHER抑制剂在her2阳性GC患者中的临床活性的报道。　　

　　基于我们对达克替尼在胃癌中的临床前研究和诺拉替尼在her2阳性乳腺癌中的临床观察，我们推测达克替尼可能作为单一药物在her2阳性胃癌患者中具有临床活性。因此，本研究旨在评价达克替尼单药治疗her2阳性GC患者的疗效和安全性。我们还旨在评估达克替尼在胃切除状态下的药代动力学变化，并阐明胃癌中抑制panHER策略的潜在生物标志物。详情请扫码咨询：