INC280卡马替尼的普遍耐药性情况

　　在这项研究中，我们观察到EGFR mRNA过表达而没有EGFR激活突变或扩增。这些发现表明，对卡马替尼（INC280）的普遍耐药性是通过激活MET激酶之外的信号通路而不是通过特定基因的遗传改变而发生的。此外，EGFR信号的部分或完全结合是对卡马替尼的一种抗性机制，这表明在MET依赖性癌细胞中存在优选的替代信号传导途径。

　　先前的临床研究报道了NSCLC患者从头进行MET扩增。MET扩增可以是临床前和临床研究结果[的基础上对MET-TKI的可成药目标。因此，已经报道了MET-TKI的临床前和临床试验用于几种癌症。卡马替尼，这是目前在临床试验中，为MET依赖性癌症[非常选择性和强效MET特异性剂。但是，获得性的对MET-TKIs耐药性的快速发展已成为功效的关键限制。尽管如此，到目前为止，仅阐明了一些MET-TKI的抗性机制。因此，重要的是通过分子研究来确定MET-TKIs耐药的潜在机制，并建立有效的治疗策略来管理获得性耐药。尽管体内模型很重要，但体外癌细胞系可以提供有价值的模型系统来研究耐药机制。在这里，我们已经使用这种体外策略来确定卡马替尼在MET扩增的NSCLC细胞系中的分子耐药机制。

　　MET通过多种机制积极调节EGFR信号通路，因此在MET扩增的NSCLC细胞系中，选择性MET-TKI，卡马替尼降低了EGFR磷酸化。表皮生长因子受体信号已被报告为优选的旁路机构为Met激酶，和EGFR-TKI与MET-TKI的组合使得抗性细胞敏感，如在几个研究。此外，在MET扩增的食管胃癌中，存在EGFR共扩增作为对其他MET激酶抑制剂的耐药机制的临床证据。我们的一种耐药细胞系也对联合治疗敏感。

　　有趣的是，与亲本EBC-1细胞系相反，卡马替尼以剂量依赖性方式增加了EBC-CR2细胞系中EGFR的磷酸化。因此，我们假设MET和EGFR激酶可能通过异二聚体的形成和主要细胞信号通路在MET和EGFR之间自由交替的能力而被激活。由于异二聚体的相互作用，EGFR途径主要在MET-TKI存在下被激活，而MET途径在EGFR-TKI存在下被激活。

　　与亲本和其他耐药细胞系相比，EBCCR2细胞显示出最多的MET-EGFR异源二聚体。在某些RTK抑制剂中已报道EGFR异二聚体作为耐药机制，但不是在MET-TKI。这些结果表明，异二聚体可以首次获得MET-TKI的机制。MET和EGFR之间的物理相互作用可能促进MET-EGFR异二聚体或反式磷酸化的形成。此外，对联合治疗的有效抑制细胞增殖支持联合使用MET和EGFR抑制剂作为MET-TKI获得性耐药的潜在治疗策略。

　　卡马替尼在亲代EBC-1细胞系中抑制了EGFR磷酸化，但在EBC-CR1细胞系中却没有。该结果表明，EBC-CR1的EGFR信号与MET信号无关。EBC-CR1细胞中的存活信号已从MET完全转移到EGFR，因为单用阿法替尼处理可有效抑制下游信号传导和细胞增殖。有趣的是，完全依附于EGFR的EBC-CR1细胞通过PIK3CA扩增而对阿法替尼具有耐药性，方法是在连续高浓度的卡马替尼中像EBCCR3细胞一样进行培养。PIK3CA的遗传变异经常与包括MET在内的其他致癌变异同时发生。例如，并发PIK3CA突变和MET外显子14跳跃突变，其结果在MET的组成型活化，导致对MET-TKI的。在EBC-CR3细胞的情况下，PIK3CA扩增可能是获得超越MET-TKI抗性的对EGFR-TKI的获得性抗性的重要机制，这由EBC-CR1细胞与MET激酶信号的独立性证明。现在卡马替尼的价格多少？更多详情可咨询下方微信。