乐伐替尼/仑伐替尼可以强烈推荐用于ICI单药治疗难治性的病例

　　mta和ICIs联合治疗不可切除的HCC可能是一种有前途的策略，因为这些药物以互补的方式通过不同的抗肿瘤机制诱导肿瘤反应。特别是，抗VEGF药物与ICI治疗联合使用非常理想，因为VEGF在建立免疫抑制TME中发挥着潜在的作用。事实上，贝伐珠单抗与抗pd-l1抗体或乐伐替尼与抗pd-1抗体的组合已经显示出相当大的抗肿瘤反应。然而，这些组合尚未在临床环境中使用。考虑到这些抗体活性较长，我们可以预期在ICI治疗后使用乐伐替尼与乐伐替尼及ICI联合治疗的疗效相似。这是因为在乐伐替尼之前给药的抗pd-1/PD-L1抗体可能在乐伐替尼开始给药后仍有活性。　　

　　在这项研究中，我们证实了乐伐替尼在对PD-1/PD-L1阻断无反应的HCC患者中的有效性和安全性。大约70-80%的HCC患者对ICI单药治疗难治性，这表明在肿瘤进展过程中存在对这些药物的潜在耐药机制。这证明了迫切需要建立一种针对ICIs难治性肝癌患者抗肿瘤免疫的有效方案。我们的结果显示高肿瘤应答率(ORR:55.6%；DCR:86.1%)和较高比例的患者维持肿瘤应答。此外，本研究未观察到HCC快速、侵袭性进展。　

　　我们研究中观察到的10个月的中位PFS长于乐伐替尼队列研究(7.4个月)观察到的PFS。然而，应该指出的是，反映III期试验是研究比较乐伐替尼和索拉非尼作为患者的一线治疗不可切除的肝细胞癌。然而，在我们的群体中，使用乐伐替尼ICI治疗后第二，第三，第四道全身治疗22例(61.1%)，9例(25.0%)，5例(13.9%)病人，分别。由于这个原因，所提供的数据非常有趣，它们表明乐伐替尼对曾经接受过ICIs治疗的HCC患者具有潜在的优势。与此证据一致的是，最近的一项III期临床试验报告，使用mRECIST联合使用atezolizumab和贝伐珠单抗免疫治疗的患者中位PFS为6.8个月(95%CI:5.7-8.3)，ORR为33.2%(95%CI:28.1-38.6)。　

　　此外，一项评估乐伐替尼+pembrolizumab治疗HCC患者的I期b研究显示，使用mRECIST，中位PFS为9.3个月(95%CI:5.6-9.7)，ORR为46.0%(95%CI:36.0-56.3)。因此，在ICI治疗后给乐伐替尼与抗-vegf药物加ICI联合治疗具有相当的抗肿瘤反应和生存期。有报道称抗pd-1抗体可以持续与CD8+T细胞结合超过20周。　　

　　因此，我们很有理由推测，在乐伐替尼治疗过程中，之前给予的抗pd-1/PD-L1抗体治疗对免疫细胞和肿瘤细胞都有影响，并诱导了与乐伐替尼的协同作用，类似于mta与ICIs联合治疗所观察到的协同作用。这方面还需要进一步分析抗pd-1/PD-L1抗体对肝癌患者CD8+T细胞的影响。　　

　　克服ICI的难治性是改善包括肝癌在内的癌症患者预后的一大挑战。与ICI耐药相关的因素有几个:肿瘤和抗原提呈细胞中PD-1/PD-L1表达缺失；低突变负荷限制肿瘤相关抗原的表达；典型的Wnt/β-catenin通路激活影响免疫介导的细胞浸润；β-2微球蛋白突变损害抗原呈递；以及影响干扰素-γ信号通路的janus激酶信号转导和转录通路激活因子的改变。Harding等人报道Wnt/β-catenin信号的激活改变与ICIs治疗的HCC患者的DCR降低、中位PFS缩短和中位OS缩短相关。此外，多种抑制性免疫检查点受体的表达，如T淋巴细胞，包括细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4，淋巴细胞激活基因3，或T细胞免疫球蛋白粘蛋白-3，也可能与对PD-1/PD-L1封锁的反应受损有关。　　

　　另一项有趣的报告显示，β-catenin突变与FGFR4表达的增加非常相关。FGFR4乐伐替尼有很强的抑制作用的信号通路与IC50FGFR443海里/L，高反应率(81%比31%)和更好的PFS(5.5米和2.5米)在肝细胞癌患者高FGFR4表达式(正β连环蛋白激活)比那些低FGFR4表达式。这可能是PD-1/PD-L1抗体治疗失败后乐伐替尼疗效更好的另一个解释。　　

　　据报道，VEGF被称为一种免疫抑制生长因子，其水平的升高诱导表达VEGF受体的免疫抑制细胞的招募和激活。由于VEGF是由肝癌细胞分泌的，它可能在确定肝癌患者免疫应答不足方面发挥关键作用。考虑到肝癌的突变特征和病理生理学，vegf相关的免疫抑制TME可能是肝癌患者ICI难治的一个可能原因。事实上，一项III期临床试验的最新数据显示，与PD-1/PD-L1阻断单药治疗相比，抗vegf-a和抗PD-L1联合治疗的缓解率更高。　　

　　根据这些数据，Shigeta等报道了抗pd-1和抗vegfr-2抗体联合使用肝癌小鼠模型的协同抗肿瘤作用。联合治疗通过增加CD8+细胞毒性T细胞的浸润和活化，通过减少T调节细胞和C-C趋化因子受体2阳性单核细胞在HCC组织中的浸润来改变肿瘤相关巨噬细胞的M1/M2比值，重编程TME。从这个角度来看，乐伐替尼管理ICI治疗后的抗肿瘤机制可能至少部分归因于免疫抑制细胞表达VEGF受体的定位和恢复的残余anti-PD-1/PD-L1抗体抗肿瘤CD8+细胞的功能，除了针对肿瘤细胞。　　

　　目前已有几种抗vegf/MTA药物可用于临床，并可用于基于ici的治疗。在抗pd-1/PD-L1阻断失败后给药乐伐替尼显示出比先前报道的ICI单药治疗或乐伐替尼单药治疗更强的抗肿瘤反应。临床疗效与联合治疗相近。此外，乐伐替尼的安全性与REFLECT试验报道的基本一致。大多数乐伐替尼相关的AEs通常是轻微的，并倾向于在继续治疗后解决，没有任何严重的不良事件。这也有助于乐伐替尼的长期用药和可观的疗效。

　　尽管结果很有希望，我们的研究仍有一些局限性。首先，这是《自然》杂志上的初步回顾性研究，没有来自比较研究的支持数据。虽然患者的数量很小，我们能够获得的结果将是一个概念验证，例如，序贯治疗ICI-乐伐替尼比乐伐替尼（仑伐替尼）单独作为一个探索性的分析更有效，这是必要的确认结果是否正确进行前瞻性随机研究的未来。其次，由于该研究的临床观察性质，可能存在选择偏差。然而，这一真实的数据分析表明，在ICI治疗失败后，乐伐替尼治疗具有很高的疗效，这表明乐伐替尼可以强烈推荐用于ICI单药治疗难治性的病例。详情请扫码咨询：