他拉唑帕尼Talazoparib的持续释放和对肿瘤细胞的同时抑制反应

　　PLGA是FDA批准的可生物降解的聚合物，具有低的玻璃化转变温度，为植入物的制造提供了出色的基质。他拉唑帕尼（Talazoparib）的疏水性确保了药物在PLGA基质中的均匀分布，这已通过扫描电子显微镜和释放动力学研究得到证实。植入物的载药量可以通过HPLC进行定量，总的可用药物浓度可以通过改变植入物的长度或在肿瘤中施用多个植入物来调整。选择塔拉唑帕尼用于体内研究，因为它被证明是在源自体内小鼠模型的细胞系中测试的最有效的PARP抑制剂。

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　　在体外释放动力学显示，该药物在28天之内持续缓慢释放，与临床试验中每天服用他拉唑帕尼的21天时间段相当。虽然我们预计这些释放动力学会由于PLGA聚合物的酶促降解而在体内发生改变，但我们确实观察到长达28天的治疗效果，这表明他拉帕尼在体内的释放是缓慢而持续的。通常，PLGA通过聚合物主链的酯键的水解而降解，从而导致形成酸性低聚物，我们预期他拉唑帕尼植入物的降解机理类似。由于药物在缓冲液中的释放显示出基于扩散的释放，因此极不可能在药物分子和PLGA基质之间发生任何相互作用。药物的持续释放可归因于PLGA基质的扩散限制和缓慢降解。

　　他拉唑帕尼的持续释放和对肿瘤细胞的同时抑制反应的竞争动力学也将改变他拉唑帕尼从植入物中的释放曲线。但是，缓冲液中的释放曲线表明动力学是零级的，这表明基于扩散的他拉唑帕尼的释放。从而，我们预测在肿瘤基质内部，他拉唑帕尼的释放将是植入物的扩散以及酶促降解和表面侵蚀的结合。与用空植入物治疗的对照肿瘤相比，植入后至少两周出现了双链DNA损伤增加和肿瘤细胞增殖减少的证据。

　　为了评估塔拉唑帕尼植入物的治疗效果，准备了两种不同的长度。使用这项研究的累积药物剂量比在临床前口服给药研究传统给予降低5-10倍10。25 µg剂量具有良好的耐受性，可使肿瘤缩小50％。当治疗剂量加倍时，发现较高剂量可显着增强肿瘤生长抑制作用和存活时间，而不会造成额外的体重减轻。综上所述，该数据表明治疗反应是剂量依赖性的。考虑到植入物似乎不会产生明显的全身毒性，我们的方法为安全治疗需要药物浓度高于常规给药方案的患者提供了新的机会。

　　在靶部位的局部药物递送具有几个积极的特性，包括降低全身毒性以及对周围组织的最小毒性，通过消除对患者血液循环的依赖（如静脉内给药），提高了控制力并降低了变异性。与全身或口服给药相反，局部药物递送制剂还可以赋予被包埋的药物持续释放的行为，因此具有在较低浓度下提高治疗效果的潜力。这些制剂还通过将高浓度药物直接递送至肿瘤部位来调节系统循环中药物的药代动力学。

　　在这项研究中，使用具有自发性生长肿瘤的小鼠来测试植入物是否受到当前的临床管理（口服）的影响，并且在许多情况下，小鼠生长出多种肿瘤。用塔拉唑帕尼通过瘤内植入物或通过管饲法治疗的小鼠的平均寿命之间几乎没有差异。在接受植入物的小鼠中，原发性肿瘤的大小大大减小，但是在这种小鼠模型中，该药物对伴随生长的其他自发性肿瘤没有影响，由于肿瘤负担而不得不牺牲小鼠。因此，与通过管饲法治疗的小鼠相比，经他拉唑帕尼植入物治疗的小鼠没有表现出任何提高的存活率。为了确定他拉唑帕尼植入物的临床应用的合适案例（即不可切除的肿瘤，或与其他抑制剂，化学治疗剂或放射治疗组合使用）。

　　在转移的情况下，我们的动物研究表明，只有用瘤内植入物治疗的肿瘤才会显示出生长抑制作用，而小鼠中其他未治疗的肿瘤则无法从植入物中获得治疗益处。该结果确实表明，PARP抑制剂的局部递送对治疗转移性乳腺癌无用，未来的研究应将手术切除和放疗与局部药物递送进行比较，并测试他拉唑帕尼植入物与护理放疗或化学疗法的组合。可以在放射疗法或化学疗法之前施用这些植入物以对抗转移性疾病。

　　目前，我们小组已经发起未来的研究应将手术切除和放射线与局部药物输送进行比较，并结合护理放射线或化学疗法测试他拉唑帕尼植入物的组合。可以在放射疗法或化学疗法之前施用这些植入物以对抗转移性疾病。目前，我们小组已经发起在肺癌动物模型中进行体外放射治疗（EBRT）与他拉唑帕尼植入物联合治疗的体内实验，以及在上述乳腺癌动物模型中与顺铂和他拉唑帕尼植入物联合治疗的体内实验。另外，我们确实观察到一些证据显示，在存活超过30天的经植入物治疗的小鼠中，原发性肿瘤再生长（抗性）（数据未显示）。在这些较晚的时间点，无法通过HPLC / MS检测到肿瘤药物水平。在未来的研究中，我们将评估第二次使用他拉帕尼植入物或将植入物置入伴随生长的肿瘤中是否会进一步延长生存时间。

他拉唑帕尼植入物作为单一疗法或与其他标准护理疗法（如放射疗法或化学疗法）的组合，在不可切除的肿瘤中作为治疗性干预手段的使用具有提供高治疗益处和最小系统毒性的潜力。未来的研究将针对该临床问题比较塔拉唑帕尼在放射治疗和化学疗法中的局部递送。这种局部治疗的方法具有很强的临床意义，因为使用这些植入物的治疗基于标准的临床近距离放射治疗程序，该程序通常在临床上遵循，并且在治疗期间不需要其他程序或方案。这种局部治疗方法的局限性主要是在转移性疾病中，但是可以通过仔细选择患者人群以及将局部治疗与护理治疗标准相结合来解决。总体而言，良好的治疗指数，低全身毒性以及塔拉唑帕尼植入物制剂与其他疗法结合的灵活性提供了可用于治疗不同癌症类型的有前途的治疗平台。现在他拉唑替尼价格多少钱？更多详情可咨询下方微信。

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