他拉唑帕尼（他唑帕尼）是一种有效的PARP抑制剂，通过在具有种系Brca1 / 2突变的癌症中诱导合成致死性，已显示出有希望的临床和临床前活性。他拉唑帕尼的常规口服给药与显著脱靶效应有关，因此我们寻求在装有他拉唑帕尼本地化，缓慢而持续的药物在肿瘤部位的释放植入物的形式来开发新的输送系统BRCA1基因缺陷型乳房癌症。制造并表征了亚临床剂量（25或50 µg）他拉唑帕尼的聚乳酸-乙醇酸共聚物（PLGA）植入物（直径0.8 mm）。Brca1的体外研究对缺乏的W780和W0069乳腺癌细胞进行测试，以测试其对PARP抑制的敏感性。的体内他拉唑帕尼植入物的治疗功效进行了评估以下一次性瘤内注射在BRCA1基因CO / CO2; MMTV-Cre重组; p53的+/-小鼠和相比不含药物的植入物和口腔管饲法。
使用PCNA和γ-H2AX染色对肿瘤切片进行了免疫组织化学研究。在体外28天观察到他拉唑帕尼的持续释放。与接受无药物植入物或口服游离塔拉唑帕尼的小鼠相比，经塔拉唑帕尼植入物治疗的小鼠显示出统计学上显着的肿瘤生长抑制作用。在两种药物剂量下，他拉唑帕尼植入物均具有良好的耐受性，与管饲法相比，可减轻体重减轻。与对照组相比，PCNA和γ-H2AX染色显示，用他拉唑帕尼植入物治疗的小鼠中的PARP抑制显着增加了双链DNA损伤，并降低了肿瘤细胞的增殖。这些结果表明，通过BRCA1缺乏的肿瘤患者，通过植入物局部和持续递送他拉唑帕尼具有在亚临床剂量下提供最佳治疗效果和最小毒性的潜力。
他拉唑帕尼（BMN-673）是已知的用于高PARP1和PARP2抑制效力与在低得多的浓度比PARP1的前几代/ 2抑制剂，如奥拉帕尼或Veliparib。他拉唑帕尼的在纳摩尔浓度的细胞毒性被认为是相关的PARP-DNA复合物的基于在PARP1研究捕集- / -小鼠模型。但是，塔拉唑帕尼的疏水性及其口服给药途径限制了药物的生物利用度（首过代谢后约50％），需要在患者中使用大剂量并导致异地毒性。因此，他拉唑帕尼是乳腺癌患者的有吸引力的候选药物BRCA1基因突变，但其效力可能会限制长期使用。
在过去的几十年中，通过使用可生物降解的聚合物，可以实现局部，持续的药物输送。聚（乳酸-共-乙醇酸）酸或PLGA是FDA批准的可生物降解和生物相容性共聚物，已广泛研究其用于药物递送系统的用途。PLGA具有可调的机械和降解性能而被广泛表征其在开发用于受控递送和许多类型的分子，蛋白质的释放装置广泛使用，和药物。许多研究小组表明，PLGA可以皮下或肿瘤内注射，以长期控制药物输送，而无需手术。所述聚合物的疏水性可以通过调整两种聚合物PLA和PGA的比例被改变，从而使各种各样的有效载荷可以被结合到纳米颗粒，微球或植入物。PLGA作为植入物已被肿瘤内用于递送分子，磁性颗粒，纳米颗粒，药物和成像剂，以改善在肿瘤部位的生物利用度和从肿瘤最小化颗粒的任何泄漏。已经进行了大量研究，以支持将可生物降解的PLGA植入物用于癌症治疗，以延长药物输送时间，并使系统性副作用降至最低。
在这里，我们报告一种新型的，用于他拉唑帕尼的本地化和持续传递治疗的可生物降解植入物BRCA1基因缺陷型乳腺癌，最低治疗相关的毒性。在体外他拉唑帕尼的功效相比，使用衍生自两种乳腺癌细胞系的其他PARP抑制剂奥拉帕尼和尼拉帕尼的BRCA1基因缺陷小鼠。对于体内递送，使用聚乳酸-乙醇酸（PLGA）制备了他拉唑帕尼植入物，并在数周内调整了药物的释放。
含25或他拉唑帕尼植入物肿瘤内给药到BRCA1基因CO / CO2; MMTV-Cre重组; p53的+/-将小鼠及其治疗效果与无药对照植入物和塔拉唑帕尼经口管饲法进行了比较。监测小鼠的总毒性迹象，并进行免疫组织化学以评估肿瘤中的DNA损伤和细胞增殖。结果表明，在亚临床剂量下，他拉唑帕尼的局部递送显着延迟了肿瘤生长并延长了生存时间。这种新的使用他拉唑帕尼植入物局部治疗的方法是用于治疗三阴患者的75％，并且这会从PARPi治疗中获益整体乳腺癌患者的33％的有吸引力的策略。现在他拉唑替尼价格多少钱？更多详情可咨询下方微信。
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