乐伐替尼Lenvatinib优于索拉非尼

　　目的:

　　每日一次的乐伐替尼24mg是批准的用于放射性碘难治性分化型甲状腺癌的剂量。在乐伐替尼的3期临床试验中，起始剂量为24mg与相对较高的不良事件发生率相关，需要减少剂量。我们使用暴露-反应模型来研究不同剂量乐伐替尼方案的风险-收益。

　　方法:

　　使用人群药代动力学/药效学建模分析来模拟低起始剂量的潜在好处，以保持疗效，提高安全性。七种乐伐替尼方案:24mg；20mg，18mg，14mg，都有或没有增加滴定至24mg。使用24周的疗程建立了疗效和安全性的暴露反应模型。

　　结果:

　　乐伐替尼的批准剂量为24mg，预测最佳疗效。然而，乐伐替尼14mg加增滴或18mg不加增滴的给药方案可能提供相当的疗效(24周的客观缓解率)和更好的安全性。

　　结论:

　　乐伐替尼初始剂量低于批准的每日一次24mg剂量可提供类似的抗肿瘤疗效和类似或更好的安全性。基于这一建模和模拟研究的结果，在临床试验中选择乐伐替尼的比较剂量为18mg，不加滴定。

　　介绍:

　　在各种甲状腺癌中，晚期分化型甲状腺癌(DTC)是一个小但难以治疗的患者群体，特别是当疾病变成放射性碘难治性(RR)时。针对与甲状腺癌发生发展相关的信号通路的治疗药物的开发为这些患者提供了一种新的治疗策略。

　　乐伐替尼是一种口服血管内皮生长因子受体(VEGFR)1、2和3的多靶点酪氨酸激酶抑制剂；成纤维细胞生长因子受体(FGFR)1-4；血小板衍生生长因子受体(PDGFR)-α；RET和KIT信号通路。(E7080)乐伐替尼治疗分化性甲状腺癌(SELECT)的3期研究，纳入RR-DTC患者，乐伐替尼，最大起始剂量24mg，每日一次，显着延长无进展生存期(PFS)，安慰剂(中位分别为18.3个月vs.3.6个月；风险比0.21；99%置信区间，0.14-0.31；P<0.001)，与显着改善应答率(分别为64.8%和1.5%)相关。

　　乐伐替尼已被50多个国家批准用于RR-DTC的治疗，包括美国、欧盟、日本、澳大利亚、瑞士和韩国。此外，对于进展性和/或有症状的RR-DTC，乐伐替尼是优于索拉非尼的首选治疗方法。

　　乐伐替尼在2期和3期关键临床试验中使用的最大耐受剂量为24mg，每日1次，因此，推荐的每日剂量为。然而，该剂量与相对较高的不良事件(AEs)发生率相关，需要补充靶向治疗、中断剂量和/或减少剂量。大多数AEs可通过AEs靶向治疗或减量处理；然而，乐伐替尼的最大疗效剂量必须与其安全性指标。

　　美国食品和药物管理局(FDA)和欧洲药品局(EMA)要求上市后研究RR-DTC患者的风险-效益评估启动乐伐替尼治疗开始使用低剂量乐伐替尼(14至20毫克没有up-titration)批准了24毫克剂量水平相比，使用客观缓解率(ORR)在24周作为主要疗效终点(研究211；NCT02702388)。

　　在这项上市后需求研究的方案设计时，乐伐替尼14和20mg起始剂量由主办方提出，并主要基于暴露差异的药代动力学模拟得到两个监管机构的同意。该试验最初包括三个治疗组(14、20和24mg)，但于2016年8月终止，并重新开始，只使用18和24mg两种剂量，不增加滴定，这得到了监管机构的同意。

　　暴露-反应模型可用于研究药物对肿瘤反应和AEs的影响，并为研究不同剂量策略的风险-效益提供初步框架。在这里，我们报告了一项使用SELECT临床试验数据的暴露-反应建模和模拟研究，SELECT是乐伐替尼在RR-DTC患者中的3期试验，以及之前的人群药代动力学(PK)模型的结果。这项研究的目的是描述我们模型的肿瘤大小和时间进程dose-alteringAEsRR-DTC患者，和模拟的潜在临床效益低剂量的乐伐替尼（Lenvatinib）开始，有或没有up-titration，包括14个和20毫克剂量开始同意被FDA和EMA上市后研究要求。详情请扫码咨询：