乐伐替尼Lenvatinib给药方案

　　在研究中，我们开发了肿瘤生长抑制和剂量改变AEs的暴露-反应模型，并使用它们来模拟7种乐伐替尼给药方案(包括批准的24mg剂量)对RR-DTC患者的潜在疗效和安全性。采用乐伐替尼组和安慰剂组的目标病灶直径总和的纵向肿瘤数据。甲状腺肿瘤的天然KG估计为0.000932/周。KG的值与文献中报道的值相当。使用这两种模型进行的模拟结果显示，在RR-DTC患者中，选择乐伐替尼24mg的观察数据具有良好的一致性，支持了这些暴露-反应模型在模拟乐伐替尼毒性相关剂量修改方面的适用性。

　　剂量改变AEs模型预测，在24周的治疗期间，68.5%的患者会经历至少1次剂量减少，批准的乐伐替尼24mg剂量；相比之下，67.8%的患者(在数据截止前的整个治疗阶段)出现了剂量减少(卫材数据文件)。类似地，模拟预测24周时乐伐替尼24mg剂量的ORR为50.0%，这与SELECT的结果非常一致(24周时57.5%)(卫材数据文件)。

　　这些模拟预测了较低剂量乐伐替尼14和20mg的更有利的安全性，因为在24周内至少减少一次剂量的患者比例分别为46.9%和60.8%，而24mg剂量的患者比例为68.5%。然而，与批准的起始剂量24mg相比，乐伐替尼14mg的ORR(24周)预计较低。根据模拟的ORR，允许升滴至24mg的乐伐替尼剂量方案预计比不升滴的方案有更好的疗效；然而，这一优势被18毫克和20毫克剂量安全性的恶化所抵消。因此，无论是14mg剂量的乐伐替尼滴度上升，还是18mg剂量的乐伐替尼滴度上升，都被认为是可能的方案，可以提供相当的疗效(24周的ORR)，但比批准的24mg剂量更好的安全性。选择乐伐替尼18mg不加升滴定的方案是为了简化给药和研究211(NCT02702388)的研究。

　　除了仿真建模固有的不足之外，我们的分析也有一些限制。我们探索早期剂量调整作为安全终点，因此不考虑累积或慢性药物毒性。此外，在本暴露-反应分析中，所有导致药物修饰的治疗引发的AEs(TEAEs)都被视为1事件；也就是说，假设所有的teae都具有相同的暴露-反应关系。对于肿瘤大小模型的开发，只考虑靶病变，不包括非靶病变和新病变。模拟不同剂量方案的肿瘤大小的一个假设是，经验阻力函数(参数λ)对于所有剂量方案是相同的。然而，这可能与生物学预期不一致。此外，尽管该模型表现出良好的预测性能，但它未能完全捕捉数据中存在的广泛异质性。在未来对模型进行额外的改进(例如，包括协变量分析)是有必要的。

　　乐伐替尼模拟24周治疗的平均剂量为19.23mg/天，24mg剂量，这与SELECT(平均剂量17.2mg/天)报告的相似。这支持了本研究选择乐伐替尼给药的模拟方案。以往的PK/药效学建模研究已被用于检查其他多靶向激酶抑制剂的给药方案，进一步支持了我们的方法。值得注意的是，虽然我们的疗效终点分析奥尔比PFS或整体生存，肿瘤大小建模作为治疗疗效指标相对密切反映了生存，和建模时间的肿瘤大小是一个公认的工具在pharmacometric研究。

　　因为这些仿真数据表明它不太可能，乐伐替尼20毫克剂量方案将提供足够的不同的曝光和14毫克剂量没有up-titration可能会导致更低的或者与24毫克剂量相比，这一决定入学到211年，应暂时停止学习。

　　乐伐替尼20mg和14mg剂量不增加滴定从研究中删除，临床方案修订为包括乐伐替尼24mg剂量不增加剂量和至少1个替代低剂量组。目前，该研究正在招募患者随机接受乐伐替尼24mg或18mg起始剂量，不增加滴度，这已得到FDA和EMA的批准。

　　总之，我们的PK/药效学模型和后续模拟显示推荐起始剂量相对高的乐伐替尼（Lenvatinib）24mg患者每天一次RR-DTC似乎提供最好的功效，但低起始剂量可能完成类似的抗肿瘤功效相似或更好的安全性。详情请扫码咨询：