他拉唑帕尼talazoparib在儿童CML中的抗肿瘤作用及其潜在机制

　　聚(adp-核糖)聚合酶(PARP)抑制剂对brca突变肿瘤具有强大的细胞毒性，其诱导的合成致死率使研究和开发抗癌疗法重新燃起了热情。慢性髓性白血病(CML)是一种始于骨髓中某些造血细胞的癌症。在这里，我们发现聚(adp-核糖)聚合酶(PARP)抑制剂他拉唑帕尼可以诱导来自儿童患者的CML细胞的浓度依赖性细胞毒性。　

　　在他拉唑帕尼治疗期间，自噬被明显激活，自噬体的积累、SQSTM1的减少和LC3-II的上调证实了这一点。药物抑制剂氯喹或小干扰RNAsiATG5抑制自噬可显著增加他拉唑帕尼在儿童CML细胞中的细胞毒性，并在患者来源的异种移植瘤模型中产生协同抗肿瘤作用。我们的数据表明，自噬在他拉唑帕尼治疗的儿童慢性粒细胞白血病中发挥了细胞保护作用，联合他拉唑帕尼和自噬抑制剂治疗可诱导协同抗肿瘤作用，为儿童慢性粒细胞白血病的治疗提供了新的见解。　　

　　Poly(adp-核糖)聚合酶(PARP)通过传感单链断裂和调控随后的碱基切除修复在多种DNA修复过程中发挥关键作用。阻断PARP导致单链断裂的积累，从而激活同源重组修复。BRCA1/2是同源重组的关键蛋白，肿瘤中BRCA1/2的突变可能导致DNA修复缺陷。　　

　　自从10年前研究人员发现brac1/2突变型肿瘤对PARP抑制敏感以来，一些PARP抑制剂奥拉帕尼、rucaparib、niraparib和talazoparib已被FDA批准用于治疗brca基因突变的晚期卵巢癌和乳腺癌。然而，PARP抑制剂的适应症仅代表一小部分携带BRCA突变的癌症。慢性髓系白血病是一种以髓系细胞异常积累为特征的白血病类型，在儿童时期，CML占所有病例的10%。在这篇文章中，我们研究了PARP抑制剂他拉唑帕尼在儿童CML中的抗肿瘤作用及其潜在机制。　　

　　与几乎所有当代治疗恶性肿瘤患者的方法类似，疗效随着治疗方法的相继而下降。自噬是一种进化保守的细胞过程，在肿瘤微环境中发挥着重要作用。许多抗肿瘤药物，包括天冬酰胺酶、精氨酸酶、顺铂和免疫检查点抑制剂，激活了癌细胞的自噬。阻断自噬可以显著提高这些药物的抗肿瘤作用，说明自噬可能是提高抗肿瘤药物疗效的有效靶点。　　

　　越来越多的研究表明，自噬参与DNA损伤修复，特别是在肿瘤细胞中。抑制自噬使检查点激酶1降解，进一步减少了DNA损伤修复。beclin1等位基因缺失导致的缺陷自噬增加了乳腺癌的DNA损伤和基因组不稳定性。在此，我们假设PARP抑制剂处理的儿童CML细胞触发了自噬，联合使用他拉唑帕尼和自噬抑制剂可以在儿童CML中产生协同抗肿瘤作用。　　

　　在这项研究中，我们首先研究了他拉唑帕尼（talazoparib）对来自儿童患者的CML细胞的细胞毒性。然后检测他拉唑帕尼处理的CML细胞的自噬。最后，我们通过药物抑制剂和小干扰RNA在体内外证实了自噬的作用。我们的数据显示他拉唑帕尼可降低CML细胞活力，与他拉唑帕尼联合自噬可诱导协同抗肿瘤作用，为儿童CML患者提供了新的策略。详情请扫码咨询：