由血供异常导致的缺氧肿瘤微环境，有助于癌细胞逃避免疫监视，并损害驻留和转移的免疫效应细胞的功能。低氧在癌细胞，髓样来源的抑制细胞和树突状细胞中上调免疫检查点蛋白PD-L1的表达，该蛋白是低氧诱导因子1α激活的下游。在HCC中，缺氧也可能是由抗血管生成治疗（例如索拉非尼）引起的，先前已证明在乐伐替尼（乐卫玛）治疗28天后，索拉非尼会诱导HCA-1肿瘤中PD-L1表达的增加。在切除的人类肿瘤中报告了类似的发现，其中PD-L1在缺氧区域优先表达，从而引发免疫逃逸。
此外，越来越多的证据表明，过量的VEGF产生（主要由缺氧引起）可以通过抑制树突状细胞的成熟和免疫抑制性炎症细胞的启动子集而在肿瘤中发挥免疫抑制作用。另一方面，在抗VEGF策略，进一步调查表明相关的肿瘤特异性T细胞活性的提高抗肿瘤反应。在小鼠中进行测试时，DC101是VEGFR-2特异的抗血管生成单克隆抗体，可增加肿瘤特异性CD8 + T细胞，有利于肿瘤消退。
虽然新型的免疫检查点抑制剂正在肝癌中发展，但我们可以假设同时靶向VEGF及其同源受体可以通过减轻肿瘤的缺氧作用来协同改善当前免疫治疗的结果。一些临床前观察结果支持这些假设。尽管没有统计学上的显着差异，但当他们将抗PD-1抗体（单独或与DC101组合使用）与对照或单独与DC101进行比较时，发现只有抗PD-1抗体才能增加CD4 + CD8 + T细胞浸润在肿瘤中。一致地，在接受索拉非尼治疗的HCC模型中，对C–X–C受体4型四通路的阻断（由缺氧引起）可能会降低索拉非尼相关的免疫抑制；然而，仅添加抗PD-1抗体能够刺激T淋巴细胞的浸润。由于VEGF / VEGFR轴阻断作用可能像一把双刃剑，既可以减少也可以增加免疫抑制，因此可以设想在最佳治疗方案中合理组合免疫检查点抑制剂和抗血管生成药物。
这一假设正在正在进行的一线临床试验的框架中进行检验。根据RECIST v1.1评估了41份反应，在73位可评估患者中，研究者评估的ORR为32％：18份反应持续≥6个月，其中6份反应持续≥1年。PFS的中位数为14.9个月，而在结果发表之时尚未达到反应和OS的中位数。根据FDA要求提供的早期数据之后，“突破性疗法”的称号已被授予。被证明在肝癌中有效的所有抗血管生成剂，包括乐伐替尼，索拉非尼，卡博替尼和ramucirumab，在某种程度上都靶向VEGFR-2信号传导，以及与血管生成过程有关的其他受体。
在这些前提下，乐伐替尼（以及可能的所有其他上述VEGFR-2抑制剂）可以与免疫检查点抑制剂协同使用。测试帕姆单抗和乐伐替尼一线治疗不可切除的HCC的Ib期研究的初步数据表明，安全性可接受，ORR为42.3％，中位PFS为9.69个月（95％CI = 5.55 –无法评估）。但是，研究中有3例死亡，其中2例（急性呼吸窘迫综合征和肠穿孔）被认为与治疗有关。另外五名患者患有SAE。
60％的患者因TEAE导致剂量中断或乐伐替尼或帕姆单抗减少。食欲下降和高血压（各占53.3％）是最常见的任何等级的TEAE，其次是腹泻（43.3％）和疲劳（40％）。2018年1月，FDA将帕姆单抗和乐伐替尼的相同组合授予“突破性疗法”称号，用于治疗晚期和/或转移性肾细胞癌患者。此外，乐伐替尼加纳武单抗在HCC受试者中的Ib期试验目前正在日本站点招募。现在乐伐替尼的价格多少？更多详情可咨询下方微信。
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