达克替尼Dacomitinib的I期临床试验分析

　　背景:达克替尼是一种不可逆的口服pan-HER酪氨酸激酶抑制剂，具有抗肿瘤活性，在复发/转移性鳞状细胞癌(RM)患者中得到证实。达克替尼作为标准疗法在LASCCHN的I期临床试验正在进行(NCT01737008)。由于许多SCCHN患者需要肠内喂养，本研究研究了通过GT(NCT01484847)给药达克替尼的PK特性。由于GT患者难以招募，本研究还确定了在LASCCHNGT患者中使用独特设计的PK评估的可行性，即在放疗期间给予单剂量药物(避免与化疗联合用药)。方法经GT静脉滴注单剂量粉碎达克替尼45mg水悬液，空腹仰卧给药。　　

　　分别于给药前(t=0)、给药前30min和给药后1、2、3、4、6、12、24、48、72、96、144、168、192和216h提取PK样品，采用HPLC-MS/MS进行分析。本研究的PK参数(平均值[CV%])与口服达克替尼的PK参数进行学生t检验比较。结果6例LASCCHN患者入选。患者年龄中位数为54岁。两种不同类型的GT:14FCope-loop管(n=3)，20FPEG/discretention管(n=3)。　　

　　PK实验显示t1/258h，Cmax17ng/ml，Tmax8h，AUC0-inf1185ng*hr/ml，Vd/F3310L，CL/F41L/hr。结论与口服完整即刻释放片相比，GT使Cmax降低34%，AUC降低33-44%(均p<0.05)。与水溶性悬液口服达克替尼的PK性能相比，这些差异未被检测到。这些差异可能与达克替尼的水悬液有关。GT口服活性小分子靶向治疗时应注意。本研究还证明了在GT患者中进行PK试验使用新设计是可行的。　　

　　头颈癌是全球第六大常见癌症，每年全球发病率超过50万例。鳞状细胞癌(SCCHN)是主要的组织学亚型，占所有病例的90%以上。表皮生长因子受体(Epidermalgrowthfactorreceptor，EGFR)及其配体在80-90%的鳞状细胞癌中过表达，其表达是生存较差和局部复发的独立预后因素。西妥昔单抗是第一个被证明对治疗头颈鳞状上皮细胞癌有效的抗egfr疗法。然而，EGFR的表达程度并不能预测对西妥昔单抗的反应，这表明需要其他策略来克服耐药性。　　

　　达克替尼(PF-00299804)是一种有效的、口服活性的、不可逆的第二代喹唑啉基小分子酪氨酸激酶抑制剂(pan-HER)，对HER1、HER2和HER4具有比活性。它共价结合在ATP位点，导致erbB家族成员催化域的亲核半胱氨酸残基修饰，并抑制egf诱导的受体自磷酸化。达克替尼的I期临床试验显示了可耐受的安全性，推荐每日45mg的剂量。我们的团队已经发表了一项II期研究，证明了这种新药物在复发和转移性鳞状上皮细胞癌中的单药活性。一项在局部晚期(LA)SCCHN中联合达克替尼和包括化疗和放疗在内的标准治疗的I期临床试验正在进行中。　　

　　为了实现最大程度的局部区域控制和器官保存，LASCCHN的护理标准是联合治疗，如手术与辅助放疗(或放化疗)，最终的根治性放化疗，或加速超分割放疗。这些侵袭性手术通常伴有中重度粘膜炎，导致吞咽困难、体重显著减轻和治疗中断。对33个随机临床试验(6181例接受放射治疗的患者)的系统文献回顾显示，粘膜炎的平均发生率为80%，其中34-56%为3-4级，住院率为16-32%。由于严重的粘膜炎，在局部治疗的SCCHN患者通常需要胃造口管喂养。　

　　给药途径是药代动力学(PK)的一个重要决定因素。需要一个可比性的PK数据来支持GT是一种新型口服药物可信的给药途径。本试验的主要目的是通过GT研究达克替尼(Dacomitinib)对LASCCHN患者的药代动力学，并与其他试验口服达克替尼后的药代动力学数据进行比较。由于招募GT患者是困难的，本研究还确定了在LASCCHNGT患者中使用独特设计的PK评估的可行性，即在放疗期间给予单剂量药物，避免与化疗联合用药。详情请扫码咨询：