乐伐替尼/乐卫玛在临床实践中出现的不确定因素

　　在FDA和EMA最近批准乐伐替尼（乐卫玛）上市许可之前，只有两种酪氨酸激酶抑制剂获得批准用于HCC治疗，即一线治疗中的索拉非尼和二线治疗中的瑞戈非尼。最重要的是，免疫检查点抑制剂纳武单抗和帕姆单抗已获得FDA有条件的批准，可用于索拉非尼经验丰富的HCC患者的二线治疗，最近，卡博替尼也已获得EMA的类似批准。

　　为了更好地理解REFLECT研究的积极结果，简要阐明非劣效性设计的统计依据将很有帮助。遵循非劣效性试验设计的建议，生存率的HR上限设定为1.08。将新疗法与索拉非尼进行比较的III期临床试验可能会产生三个潜在结果：如果HR界限未越过统一，则新疗法优于索拉非尼（到目前为止，所有优势研究均为阴性）；如果HR边界在1到1.08之间（与乐伐替尼相同），则新疗法与索拉非尼相比不会逊色；如果HR边界超过非劣性上限1.08，则新疗法不如索拉非尼。

　　自从REFLECT试验发表以来，尚不清楚在一线治疗中应在索拉非尼和乐伐替尼之间选择哪种化合物。预计在不久的将来，有关其真实耐受性的真实数据将在一定程度上影响临床医生的治疗决策。暂时，进一步的考虑涉及缺乏≥50％肝脏受累患者的乐伐替尼数据，胆管明显浸润或主门静脉浸润，以及分子水平上晚期HCC活性剂的最佳测序可能受益于二线雷戈非尼，卡博替尼，或拉莫昔单抗的未选择的“所有患者”队列。

　　重要的是，这些新颖的治疗选择仅在索拉非尼有经验的患者中被证明有效，并且这些数据不能外推以推断在乐伐替尼给药后给予该化合物的功效。因此，在REFLECT试验中观察到的研究后生存期尚不能得出在乐伐替尼治疗后可能进行二线治疗的疗效的结论。这不是小事。尽管由乐伐替尼和索拉非尼产生的激酶抑制谱部分重叠，但将这两种化合物进行比较时仍存在实质性差异。实际上，乐伐替尼比索拉非尼保留了更强的VEGFR抑制活性，并且靶向其他受体，例如FGFR1-4，KIT和RET，这些受体不包括在索拉非尼靶标中。目前尚不清楚这些差异可能在多大程度上影响这两种药物的临床疗效以及HCC及其微环境的分子组成。然而，它们显然是与其各自安全性状有关的特定AE的决定因素。

　　由于这些原因，不能假设索拉非尼有经验的患者在二线治疗中观察到的益处也将适用于有乐伐替尼经验的患者。从临床的角度出发，预期从一线务实的II期研究中可获得关于第一线乐伐替尼治疗后最佳药物测序的更多见解目前在美国进行。入选的患者接受一线性乐伐替尼治疗，直至疾病进展，毒性不可接受，撤回同意或研究终止。可用的二线治疗将在随后的乐伐替尼疗程后进行。值得注意的是，本研究排除了肝脏受累≥50％，胆管明显侵犯或门静脉主干侵犯的患者。鉴于OS反映了一线治疗和后续治疗所提供的益处，而不是一次考虑一种药物，因此可以根据涵盖一线和二线治疗的策略来评估这种益处。索拉非尼–雷戈非尼序列提供了一个例子尽管如此，它仅适用于在一定时间内对索拉非尼有反应的索拉非尼耐受患者。

　　肝癌是一种全球性疾病，比其他疾病更能反映出不同的区域病因，种族，和治疗方法。结果，在全球范围内，某种治疗可能反常产生不一致的结果，如先前的SHARP和Asia-Pacific。索拉非尼的试验。在REFLECT试验中，33％的患者来自西方国家，其余67％来自亚太地区。如此多样的地理起源可能是获得研究型抗癌疗法的显着差异的基础，特别是在乐伐替尼治疗后的西方和亚太亚组之间。实际上，与西方同类患者相比，属于后者的亚组患者更频繁地接受进一步治疗，这清楚地反映了不同的护理方式。目前还不清楚这些态度是否会影响操作系统。但是，研究后治疗方法的分析应该为接受索拉非尼的西方患者的生存率提供合理的解释，其数字长于相同地理区域中的乐伐替尼的生存率。对于REFLECT试验的两个方面，

　　尽管由于采用更有效的二线治疗可显着改善OS，但据估计，接受一线治疗的患者中只有40％–50％接受二线治疗。换句话说，对于大约一半的Child–Pugh A患者，索拉非尼或乐伐替尼代表了该疾病管理中唯一可预见的治疗选择，这表明自最早的治疗阶段起，应使疗效最大化。因此，了解三项挑战索拉非尼一线的正在进行的试验的结果将引起极大的兴趣。其中包括：CheckMate-459 –尼古鲁单抗与索拉非尼；喜马拉雅–含或不含曲美母单抗（CTLA-4抑制剂）的durvalumab与索拉非尼;和IMbrave 150 – 瑞戈非尼加上贝伐单抗vs索拉非尼。如果将免疫疗法确认为肝癌的主要治疗手段，那么这些试验即将获得的结果有望重新提供新的治疗策略。现在乐伐替尼的价格多少？更多详情可咨询下方微信。