索非布韦改变了丙肝抗病毒治疗前景

　　无需干扰素即可使用索非布韦等小分子直接抗病毒药物，大大改变了慢性丙肝（CHC）抗病毒治疗的前景。这些疗法的经验现已应用于包括肝移植受者在内的不同人群。从历史上看，在与干扰素和利巴韦林肝移植丙型肝炎感染的根除与改善的患者存活相关联，并且降低失代偿临床风险。然而，在SVR与干扰素和利巴韦林治疗的患者只有35％左右达到并用许多副作用，包括慢性排斥相关。尽管加入telaprevir或boceprevir可以提高SVR率，但这是以严重的副作用为代价的，并且需要调整免疫抑制剂的剂量。

　　我们的研究评估了免疫抑制的基因型1，晚期纤维化或肝硬化，高病毒载量的患者，这些患者历来是治疗难题。simeprevir和索非布韦治疗复发性基因1型HCV感染的肝移植接受者的12周疗程导致SVR12率为94％。对simeprevir和索非布韦的病毒学应答与在具有免疫功能的1型慢性CHC患者中报道的病毒应答非常相似。在我们的F3-F4纤维化患者中，SVR12率为75％。

　　最近的一项多中心研究对接受索非布韦和西美泼韦联合利巴韦林治疗或未使用利巴韦林治疗的复发性1型丙型肝炎肝移植患者进行了12周的研究，结果显示SVR12率为90％。20％的患者使用了利巴韦林，导致的贫血率高于非利巴韦林组（分别为72％和5％）。但是，利巴韦林的添加不会改变SVR12的发生率。像我们的经验一样，在这项多中心研究中，F3-F4纤维化患者的SVR12较低（70％）。具有免疫功能的1型肝硬化患者中SVR12的比率也低于非肝硬化患者（86％比100％）。结果，FDA批准了针对肝硬化患者的24周治疗方案。对于肝硬化复发的HCV肝移植患者，将治疗从12周延长到24周可能更为谨慎。

　　组合simeprevir和索非布韦表示SVR12的显著改进相比于用聚乙二醇化干扰素和利巴韦林（SVR12，30％），处理过的肝移植患者基于三联疗法（SVR12，60％）波普瑞韦/替拉瑞韦或索非布韦和利巴韦林（SVR12，70％）。在34位基因1型丙型肝炎肝移植受者中，还研究了ombitasvir，ritonavir增强的paritaprevir和dasabuvir与利巴韦林联合使用24周（CORAL-1）的疗效。尽管仅研究了无纤维化或轻度纤维化的患者，但在33例（97％）患者中发现了SVR12和SVR24。

　　Boceprevir或telaprevir与钙调神经磷酸酶抑制剂的药物相互作用已被广泛报道。其结果，使用任一这些2种药物的肝移植后需要他克莫司和环孢霉素和密切监视电平中的剂量减少。在CORAL-1试验中使用的方案中也可以看到这一点，该方案中含有帕那普瑞韦（NS3 / 4A蛋白酶抑制剂）。但是，在这项研究中未观察到显着的药物相互作用，包括2名被环孢霉素免疫抑制的患者，他们均达到SVR12。就移植后的耐受性和安全性而言，索非布韦和simeprevir对免疫抑制剂的药代动力学缺乏影响是一个明显的优势。

　　当与Peg-IFN和利巴韦林一起使用时，基线NS3 Q80K突变导致HCV在体外对simeprevir的易感性降低10倍，并降低simeprevir的功效。有趣的是，病人在我们的研究中谁复发了Q80K多态性。然而，Q80K基因多态性的存在并不会降低西美普韦和索非布韦在具有免疫功能的CHC患者中的疗效。基线NS5B抗药性相关变异体与使用索非布韦方案治疗的某些治疗失败有关。在我们的研究中，我们没有测量这些与耐药相关的变异，这可能在2位复发的患者中也发挥了作用。应当指出的是，这2例患者还有许多其他与不良治疗反应相关的特征，包括肝硬化，既往治疗失败和45岁以上的年龄。

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