少数药物与吉一代Sovaldi有相互作用，如：抗癫痫药(如卡马西平、苯妥英钠、苯巴比妥、奥卡西平)、抗结核药(如利福布丁、利福平、利福喷丁)、抗艾滋病病毒的蛋白酶抑制剂(如替拉那韦、利托那韦)及贯叶金丝桃草等药物与吉一代合用，可降低索磷布韦的血药浓度，影响其抗病毒疗效。
2015年3月，美国FDA收到9例服用胺碘酮治疗的患者在使用含有索磷布韦方案的药物治疗丙型肝炎后发生严重的心动过缓，其中1例心脏停搏死亡，3例需要安装起搏器治疗。因此，美国FDA发出警告，提醒医生和患者索磷布韦与胺碘酮可能有相互作用，导致严重的心动过缓，正在服用胺碘酮治疗的患者不能使用吉一代Sovaldi治疗。胺碘酮的半衰期较长，停药几个月后仍可与索磷布韦发生相互作用。
2016年欧洲丙肝指南指南建议：没有安装心脏起搏器的患者在胺碘酮停药3个月后才能开始吉一代Sovaldi的治疗。2016年欧洲丙肝指南指南还指出，由于索磷布韦的心脏毒性，其他抗心律失常药物是否有相互作用尚缺乏相关数据，服用抗心律失常药物的患者如需要索磷布韦治疗应特别慎重。
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