2013年FDA批准索非布韦（Sofosbuvir，SOF）上市，开启了丙肝治疗的无干扰素时代。索非布韦（又称GS-7977）在肝脏被磷酸化后，通过作用于NS5B的活性中心终止病毒复制。索非布韦极大的降低了HCV RNA水平，取得了12周的持续病毒学应答（SVR12）。其对HCV所有基因型均有效，用量为400mg，每日1次。但索非布韦不能单独应用，必须联合干扰素、利巴韦林和/或其他DAA药物一起使用。
FISSION研究显示，索非布韦联合利巴韦林应用12周，与peg-IFN联合利巴韦林24周方案相比，安全性提高，因不良反应停药的比例明显下降（1% vs 11%），主要的不良反应包括乏力、头痛、失眠、肌痛、血细胞减少症，但其发生率均低于干扰素组。一项埃及的研究显示，103名患者中有2名在服用索非布韦联合利巴韦林时出现了呼吸困难及脑缺血。没有证据显示索非布韦治疗失败后会产生耐药菌株，ELECTRON研究发现，一名患者在单用索非布韦后出现了耐药菌株S282T，未停药继续完成12周的治疗后，耐药菌株未再检测到。提示，索非布韦需联合其他DAA药物一起使用，对于复发的患者仍然可以选择，不必担心耐药的发生。
索非布韦是药物转运体p-gp和BCRP的底物。非CYP450代谢途径减少了其药物相互作用。但是P-gp强诱导剂仍然不推荐与索非布韦合用，以减少病毒学应答。P-gp抑制剂会增加索非布韦的血清浓度，但不增加其活性代谢物GS331007的浓度。因此，索非布韦与P-gp抑制剂的底物合用也许是安全的。但是，索非布韦的上市后不良反应监测显示，索非布韦与胺碘酮合用会产生严重的症状性心动过缓，但具体机制还不清楚。另外，索非布韦禁用于严重肾功能损害的患者（eGFR<30ml/min）或肾脏疾病终末期的患者，会产生肝胆及心脏毒性。
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