丙肝抗病毒药的发展史 从Incivek到吉四代

丙型肝炎病毒感染的管理在过去20年中急剧变化，甚至在过去10年更是如此 - 作为药物治疗进展的直接结果。HCV在1989年被发现，近10年后，1997年，干扰素被FDA批准为第一个HCV治疗选择。不幸的是，干扰素的使用受SVR和副作用不足的限制。引入聚乙二醇化干扰素和利巴韦林后护理标准转变，克服了干扰素的一些陷阱。

2011年，首批直接作用的抗病毒药物（DAAs），Incivek（telaprevir，Vertex Pharms）和Victrelis（boceprevir，Merck）获得批准，具有改善的SVR和耐受性。这两种药物从此被淘汰。HCV治疗的风景在2014年再次发生变化，全口服组合突破DAA Harvoni（ledipasvir / sofosbuvir，吉利德科学）和Viekira Pak（ombitasvir，paritaprevir /利托那韦加dasabuvir，AbbVie），几乎根除HCV与SVR率超过90％。自2014年以来，已经批准了惊人的五个新DAA：Technivie（ombitasvir / paritaprevir / ritonavir，AbbVie）; Daklinza（daclatasvir，Bristol-Myers Squibb）; Zepatier（grazoprevir / elbasvir，Merck）; Epclusa（sofosbuvir / velpatasvir，吉利德科学）; 和Vosevi（sofosbuvir / velpatasvir / voxilaprevir，吉利德科学）。DAA组合产品通常由两种或三种抑制非结构（NS）蛋白质促进丙型肝炎RNA复制的化合物组成，包括NS3 / 4A，NS5A或NS5B。跟上新DAA和行动机制的步伐的一种方法包括熟悉命名法。DAAs的后缀表示基因靶标。因此，副他特雷韦靶向NS3 / 4A，而利巴韦韦靶向NS5A和sofosbuvir靶向NS5B。

从2011年到2014年，新HCV感染增加了240％，估计近一半的个体不知道其感染状况。CDC估计，美国约有350万人患有慢性HCV，每年诊断出近34,000例新病例。从历史上看，治疗优先于最需要的患者，因为有限的基础设施和资源来管理所有HCV患者。目前，美国肝病研究协会（AASLD）和美国传染病协会（IDSA）的指导方针有更多的临床经验和快速出现的有效治疗方案，建议治疗所有慢性HCV患者，除了预期寿命短谁不能通过HCV治疗，肝移植或其他定向治疗来治愈。

HCV治疗范式的转变现在以患者为中心，依赖于基因型，肝硬化的存在，HIV共感染，潜在的药物相互作用，先前的治疗失败和肾损伤。在其最简单的形式中，HCV治疗的骨架需要使用或不加入利巴韦林的组合DAA，并且持续时间随着肝硬化的存在而变化。那些HCV基因型1，以前是最难治疗的，具有最多的治疗方案，有六种推荐的DAA组合产品。选项在基因型1之外变得有限，甚至在失代偿性肝硬化的情况下更是如此。Daclatasvir与Sovaldi（sofosbuvir，Gilead Sciences）结合，发现其基因型3和代偿失调性肝硬化联合利巴韦林治疗的利基。推荐使用具有或不具有利巴韦林的格拉诺维列/埃巴斯维尔和ombitasvir / paritapreir /利托那韦治疗基线型4而无代偿期肝硬化。治疗武器最令人兴奋的是sofosbuvir / velpatasvir。FDA于2006年6月批准了FDA批准的第一个DAA，指出与利巴韦林组合服用的失代偿性肝硬化患者的所有HCV基因型。

近三十年前，对HCV和治疗级联的理解已经走了很长的路。这种疾病的诊断和治疗将导致数十亿的相关保健费用; 然而，目前和未来的治疗策略是有希望的治疗方法。与先前的干扰素和利巴韦林基础治疗方案不同，DAA组合的快速发展提供了简化的方案，更短的持续时间，改进的疗效和更大的耐受性。虽然IDSA / AASLD指南提供了管理HCV的地图，但是它们并没有确定首先开始使用理想的无干扰素治疗方案，也没有给出治疗基因型3和失代偿性肝硬化的明确途径。这个不断变化的领域将需要卫生保健提供者之间的协作，包括那些专门从事传染病，肝病学和胃肠病学以及药剂师，以优化治疗策略。随着新型文献和新药的HCV风貌不断更新，这一特殊性继续保持活跃。