目的:本研究的目的是研究布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂依鲁替尼Ibrutinib联合小分子MDM-2抑制剂Nutlin-3在临床前模型中的抗白血病活性。
方法:在一组B白血病细胞系(EHEB、JVM-2、JVM-3、MEC-1、MEC-2)和原发性B慢性细胞系中评估Ibrutinib依鲁替尼/Nutlin-3组合的潜在疗效淋巴细胞白血病(B-CLL)患者样本,通过评估细胞活力、细胞周期谱、细胞凋亡和细胞内通路调节。在B白血病异种移植小鼠模型中评估了联合疗法的验证。
结果:依鲁替尼在体外表现出不同的抗白血病活性,并且与Nutlin-3的组合协同增强了细胞凋亡的诱导,独立于p53状态。事实上,Ibrutinib依鲁替尼/Nutlin-3组合在已经在Ibrutinib依鲁替尼治疗中的携带17p13缺失和/或TP53突变的原发性B-CLL样本中也能有效促进细胞毒性。对B白血病细胞系和原发性B-CLL样本进行的分子分析,同时证实依鲁替尼关闭了MAPK和PI3K促生存途径,表明与Nutlin-3的协同作用是独立的通过p53途径,并伴随着通过组蛋白H2A.X.的磷酸化激活DNA损伤级联信号。
结论:综上所述,我们的数据强调Ibrutinib依鲁替尼/Nutlin-3组合值得进一步评估作为B-CLL的治疗选择。详情请扫码咨询:
请简单描述您的疾病情况,我们会有专业的医学博士免费为您解答问题(24小时内进行电话回访)