综合人群药代动力学（PPK）模型用于评估肝功能异常对卡博替尼（Cabozantinib）在肝细胞癌患者中的药代动力学（PK）的影响，并确定是否有必要对该人群进行临床剂量调整。在第2期和第3期研究（总计2023年； 489例肝细胞癌患者）中，使用来自肝细胞癌患者的cabozantinib浓度数据更新了先前在健康志愿者和患有各种癌症类型的患者中开发的集成PPK模型。根据国家癌症研究所器官功能障碍工作组标准评估了包括肝细胞癌人群和肝功能障碍在内的癌症类型的协变量效应（正常1425；轻度肝功能障碍558；中度/重度肝功能障碍15/1患者）。对于肝细胞癌患者，PK参数估计和协变量效应与以前的PPK模型相似（2个隔室，具有一阶和零阶吸收以及一阶消除）。与健康志愿者相比，只有甲状腺髓样癌具有明显的PK差异。有和没有肝功能障碍协变量时，PK参数估算值相似。轻度肝功能不全的患者相对于正常肝功能的患者，卡博替尼的表观清除率差异很小。因此，对于患有轻度肝功能不全的癌症患者，不建议初始卡博替尼剂量调整。中度和重度肝功能不全患者的小样本量限制了这些亚人群的剂量推荐。
Cabozantinib是酪氨酸激酶受体的抑制剂，包括肝细胞生长因子受体，血管内皮生长因子受体2（VEGFR2），AXL（GAS6受体）和RET（神经胶质细胞源性神经营养因子受体），已知可促进肿瘤生长，转移。和血管生成。除了这些靶标外，卡波替尼还抑制与肿瘤病理生物学有关的许多其他受体酪氨酸激酶，包括VEGFR1，VEGFR3，MER，TYRO3，KIT，FLT3，ROS1，TRKB和TIE2。
卡博替尼正在开发中，用于治疗各种晚期实体瘤。可用的制剂包括不可互换的胶囊和片剂。卡博替尼（胶囊，140 mg）在美国已被批准用于治疗进行性，转移性甲状腺髓样癌（MTC）的患者，在欧洲联盟已被批准用于治疗进行性，不可切除的局部晚期或转移性MTC的患者。卡博替尼（片剂，60毫克）在美国，欧洲和其它区域用于治疗晚期肾细胞癌（RCC）（根据区域不同患者人群）中指示。
最近，卡博替尼（60毫克片剂）已在美国和欧洲被批准用于先前已接受索拉非尼治疗的肝细胞癌患者。卡博替尼的肝细胞癌批准是基于与谁收到了以前的治疗用索拉非尼晚期肝细胞癌受试者随机安慰剂对照3期研究（CELESTIAL）。要求CELESTIAL的受试者在先前的全身治疗期间或之后进展，并且允许最多2例先前的全身治疗。这项关键性试验显示卡博替尼的总生存期有显着改善，卡博替尼的中位总生存期中位数为10.2个月，而安慰剂为8.0个月（死亡风险比为0.76； 95％CI为0.63至0.92；P= 0.005）。
汇总来自10个临床试验的数据，可以对卡博替尼在健康受试者和具有不同恶性肿瘤的癌症患者中进行的PPK分析进行更新，以纳入肝细胞癌患者。更新的模型通过具有两个一阶和零阶吸收过程以及一阶消除的2室模型充分描述了PK数据。根据NCI-ODWG标准，对主要的PK参数CL / F和Vc / F的肝细胞癌类型和肝功能障碍的预先确定的协变量效应显示出最小的影响。轻度肝功能不全对卡波替尼PK的影响不足，表明该人群不需要调整剂量。但是，由于分析中中度或重度肝功能不全的数据有限，因此需要进一步研究以了解这些患者的PK。
由于涉及肝功能障碍的多种病因，没有一种可测量肝功能的标记物能够可靠地将肝病分类为具有良好的预测价值的剂量调整指标。食品药品监督管理局和欧洲药品管理局已经针对肝功能损害的研究发表了类似的指南，并且都建议将CP分类作为解决肝功能障碍的首选标准。CP评分是2种临床评估（腹水和脑病）和3种生化指标（总胆红素，白蛋白和国际标准化比率）的总和，用于3种序贯水平的肝功能不全（轻度，中度和重度）。该分类通常用于诊断为已发展为肝硬化的慢性肝病患者。在HV肝硬化中进行的研究可能无法在临床上预测患有肝转移的癌症患者的PK效应。
在一项针对HV的肝功能受损的1期研究中，患有CP‐A（轻度）和CP‐B（中度）肝功能障碍的受试者的卡博替尼暴露量比具有正常肝功能的受试者高60％至80％。该单剂量研究在健康的肝功能不全患者中的发现可能无法准确反映长期服用卡博替尼的癌症患者（包括肝细胞癌人群）的稳态暴露。在此更新的PPK分析中，可从所有研究中容易获得的TB和AST值用于根据NCI分类对肝功能不全患者进行分类。在该分析中，轻度肝功能不全的患者显示出卡博替尼的清除率与肝功能正常的患者相似。
更新的集成PPK模型显示，在肝癌患者中，与各种癌症类型相似，除了MTC以外，PK也相似。由于最小的PK值和正常与轻度肝功能不全之间的预计暴露差异，因此建议对于轻度肝功能不全的癌症患者不建议初始剂量调整。中度和重度肝功能不全患者的可用数据有限，因此无法为这些亚群提供任何剂量建议。微信扫描下方二维码了解更多：
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