我们先前证明了用短（4小时）半衰期磷酸二酯酶5（PDE5）抑制剂西地那非治疗糖尿病周围神经病变，可改善糖尿病db / db小鼠的功能结局。为了进一步检查PDE5抑制对糖尿病周围神经病变的影响，我们研究了另一种有效的PDE5抑制剂他达拉非（Tadalafil）对糖尿病周围神经病变的影响。他达拉非的药代动力学不同于西地那非，并且比西地那非具有更长的半衰期（17小时以上）。糖尿病小鼠（BKS.Cg-m+ / +Leprdb/ J（db / db），在20周龄时每隔48小时用他达拉非治疗8周。与用盐水治疗的糖尿病小鼠相比，他达拉非治疗显着改善了坐骨神经的运动和感觉传导速度以及周围的热敏感性。他达拉非治疗还显着增加了坐骨神经中的局部血流量和FITC-右旋糖酐灌注血管的密度，同时增加了表皮内神经纤维的密度。此外，他达拉非逆转了糖尿病引起的轴突直径和髓鞘厚度的减少，逆转了糖尿病引起的坐骨神经g值增加。此外，他达拉非可增强糖尿病坐骨神经组织中的糖尿病减少的神经生长因子（NGF）和血小板衍生的生长因子C（PDGF-C）蛋白水平。
本研究表明他达拉非对糖尿病性神经病的治疗是有效和安全的。他达拉非显着增强坐骨神经组织中的局部血流量和功能性血管密度，以及表皮内神经密度和坐骨神经轴突重塑，并同时改善患有周围神经病的糖尿病小鼠的神经功能恢复。
我们先前证明糖尿病会上调坐骨神经组织中PDE5的表达，而西地那非抑制坐骨神经组织中PDE5的增强血管功能和轴突重塑，从而改善糖尿病小鼠的神经系统结局，这表明西地那非对糖尿病具有治疗作用神经病。本研究通过显示另一种PDE5抑制剂他达拉非（tadalafil）有效地改善了功能恢复，同时增加了神经血管功能而不降低血糖，从而扩展了我们以前的工作。因此，如西地那非确实他达拉非可以实现对糖尿病性周围神经病的可比治疗效果。
他达拉非（Tadalafil）是一种长效PDE5抑制剂，其化学结构与西地那非不同。在临床试验中，他达拉非在给药后长达36小时有效，而西地那非治疗ED的时间效用为4小时。目前的研究表明，每48小时口服他达拉非8周可改善糖尿病小鼠的功能恢复，这与西地那非每日8周的治疗效果相当。我们的数据表明，他达拉非治疗为使用多种PDE5抑制剂治疗周围神经病变提供了更多的治疗机会，并且可能比短效西地那非的给药频率更低。因此，他达拉非对患有糖尿病周围神经病的患者可能具有潜在的临床应用。但是，通过直接比较这两种PDE5抑制剂，有必要进行其他实验来研究他达拉非和西地那非对糖尿病周围神经病变的作用。
尽管PDE5是细胞内cGMP信号通路的调节剂，但PDE5抑制剂可能作用于几个下游信号传导效应子，并随后调节神经血管功能。NGF和PDGF-C是神经营养因子，不仅促进血管生长和成熟，而且通过分别结合其受体TrkA受体和PDGF-α/β受体而直接调节轴突重塑。此外，NGF和PDGF中介西地那非在中风和人肺动脉抗增殖作用的神经保护作用平滑肌细胞。所述的cGMP通路有助于NGF介导的轴突赘疣从小鼠中得到的与感觉神经缺陷DRG神经元，并调节PDGF-C诱导的血管平滑肌和成纤维细胞迁移。最近的研究报道，NGF和PDGF-C似乎是神经血管相互作用和串扰的重要组成部分。治疗与NGF和PDGF-C引起的神经功能和血管重建的恢复，并同时加速伤口的糖尿病性神经性足愈合。NGF也扭转外周神经性体征在糖尿病性神经病。本研究表明，糖尿病会降低坐骨神经组织雪旺细胞中NGF和PDGF-C蛋白，而他达拉非治疗会增加这两种蛋白，表明NGF和PDGF-C可能参与了糖尿病周围神经病变的过程。
与Varmus等人的研究相反，他们的研究表明，使用他达拉非（1mg / kg，每天）治疗4周的12周龄糖尿病db / db小鼠的空腹血糖水平和甘油三酸酯显着降低。我们的结果表明，他达拉非治疗并未显着改变糖尿病小鼠的空腹血糖和体重。差异的原因可能归因于动物年龄或治疗方案的差异。本研究表明，他达拉非治疗可增强血管功能和轴突重塑，这与患有周围神经病的糖尿病小鼠的神经功能改善有关。因此，他达拉非可以为糖尿病周围神经病提供额外的治疗机会。微信扫描下方二维码了解更多：
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