两种广泛使用的勃起功能障碍药物他达拉非（Tadalafil）和伐地那非通过协调的外周和中枢作用来增加骨量。值得注意的是，尽管产生了与交感神经传递相一致的抗增殖基因特征，可以追溯到特定的大脑神经元，但是这两种药物也表现出独特的外周基因特征，在体外成骨细胞的生成和体内骨骼的形成都有明显的增加。同时，由于破骨细胞生成的抑制，体内破骨细胞骨吸收减少。总的来说，合成代谢作用加上减少的去骨作用相结合，可提供DXA上明显增加的骨量，并通过基于μ-CT的显微结构分析得以复制。
有趣的是，不同于大多数其他已知的成骨细胞刺激物（如甲状旁腺激素或催产素）会触发所谓的“成骨细胞生成基因程序”的上调，PDE5A抑制剂可调节选择的基因，而Ogn和Bsp则被上调并Bmp2被抑制。这些效应可能是时间或剂量依赖性的，或者两者兼而有之，要注意的是，基因的表达在持续存在的刺激下会发生振荡。但是，尽管有这种观察模式，其中Runx2，Col1a1和Alp仍然没有改变，净反应是合成代谢的，表明成骨细胞生成基因程序本身不能作为骨形成的唯一替代物。
同样令人感兴趣的是，我们发现PDE5A免疫反应性与DBH在三个大脑区域共定位：蓝斑轨迹，睑裂，下丘脑和下丘脑室旁核。具体来说，使用伪狂犬病病毒PRV152，我们可以从PDE5A-DBH双染色神经元直接将交感神经支配到骨骼。已显示PDE5A存在于大脑区域，在神经发生，记忆和中风进展中具有潜在功能。关于人脑中是否存在PDE5A仍存在疑问，如果存在，人们中PDE5A抑制作用的任何中枢作用可能会带来什么后果。
勃起功能障碍是最普遍的性功能障碍，影响20岁以上男性中约19％的男性，其患病率随着年龄的增长而增加。此外，年龄在50岁以上的男性中约有47％患有骨质疏松症。也有勃起功能障碍的强烈关联，降低骨密度，和髋部骨折。因此，我们的数据对于老年男性勃起功能障碍和骨质丢失的联合治疗具有广阔的前景。与年轻小鼠相比，老年小鼠的骨骼中Pde5a表达显着增加支持此前提。另外，当用于雄激素缺乏的老年男子的勃起功能障碍时，通常与睾丸激素一起使用，PDE5A抑制作用可以通过合成代谢作用来预防骨质疏松症，而骨质疏松症主要是由减少的骨形成引起的。值得注意的是，当将其用于轻度性腺功能减退的男性时，睾丸激素本身不会影响骨骼质量或肌肉力量。
我们还假设，当用于治疗雄激素消除的前列腺癌患者的勃起功能障碍时，PDE5抑制剂可能会阻止急性，快速和严重的骨质流失，而大多数其他治疗方法都难以接受。前列腺切除术后，这些药物还用作阴茎康复的标准治疗方法并且此用途可以扩展到骨骼保护。此外，考虑到PDE5A抑制剂作为一类的广泛安全记录，确实应考虑将其重新用于具有高骨折风险的绝经后妇女的唯一可能性。为此，并根据我们的数据，我们建议对妇女使用所有四种FDA批准的药物进行安全性和有效性试验。
有趣的是，我们在小鼠与人类之间发现了伐地那非和他达拉非的有效剂量之间存在显着差异。相对于他达拉非（9.4 nM），相对于人重组PDE5A伐地那非的亲和力（0.89 nM）高出10倍。然而，在小鼠中，他达拉非的剂量降低了五倍，与瓦地那非相比，显示出几乎相似甚至更好的功效。为了探索这种差异，我们使用人PDE5A催化域的可用晶体结构与相应的药物（伐地那非的蛋白质数据库[PDB] ID代码1UHO和他达拉非的1UDU）组合对小鼠PDE5A进行了建模。这使我们能够在计算机上描述各药物与小鼠PDE5A结合模式的细微变化。
用类似的cGMP的化学结构，伐地那非结合PDE5A的催化口袋并竞争与cGMP结合。相反，他达拉非在结构上与cGMP没有关系，但具有相似的治疗作用机制。我们的模型表明，这两种药物均能结合小鼠PDE5A并与Q807产生H键相互作用。但是，他达拉非对小鼠骨骼的更强效作用可以用与伐地那非（-16.6 KJ / mol）相比更大的PDE5A结合能（-19.4 kJ / mol）来解释。
硅酸结合能的这种差异与他达拉非比伐地那非产生的更多相互作用是一致的。更重要的是，小鼠PDE5A中的M806残基显示出具有绑定的伐地那非的空间冲突，可能会降低其结合能，从而降低其效力。从更广泛的意义上讲，这种分析突出显示了结合模式中相对最小的结构变异（这实际上可以支撑物种中小分子的显着效价差异）的至关重要性。现在老挝的他达拉非价格十分实惠，更多详情可咨询下方微信。
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