赛可瑞/克唑替尼用于伴有ALK重排和c-Met过表达肺癌

　　克唑替尼（赛可瑞）可靶向抗间充质-上皮转化（MET）和间变性淋巴瘤激酶（ALK），后者已被视为多靶点酪氨酸激酶抑制剂（TKI）。这项研究的目的是探讨克唑替尼在伴有ALK重排和c-Met过表达的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）中的疗效。

　　方法：

　　总共筛选了两家研究所的4622名晚期NSCLC患者（2011年1月至2016年12月在广东肺癌研究所的3762例患者和2015年1月至2016年12月在Perking癌症医院的860例），采用任何IHC方法进行ALK重排， RACE偶联PCR或FISH。IHC在ALK重排患者中进行C-Met表达，超过50％的高染色细胞被定义为c-Met过表达。在有或没有c-Met过表达的ALK重排患者中探索了克唑替尼的疗效。

　　结果：

　　在160例ALK重排病例中，有16例患者发现c-Met过表达，发生率为10.0％（16/160）。共有116位ALK重组患者接受了克唑替尼的治疗。经ALK重组的c-Met过表达患者的客观缓解率（ORR）为86.7％（13/15），而无c-Met过表达的患者客观缓解率为59.4％（60/101），P = 0.041。c-Met过表达组中位PFS表现出优势的趋势（分别为15.2个月和11.0个月，P = 0.263）。c-Met高表达组的ALK重排患者中位数总生存期（OS）为33.5个月，危险比（HR）为3.2。

　　结论：在少数晚期NSCLC中，C-Met过表达与ALK重排共存。克唑替尼在此类共同改变的患者中可能存在有利疗效的趋势。

　　对两家研究所的研究表明，与没有过度表达的患者相比，接受克唑替尼的ALK重排的c-Met高表达患者经历了显着的ORR，中位OS和中位PFS优势趋势。这是第一项研究显示克唑替尼用于c-Met过表达≥50％强免疫染色肿瘤细胞的ALK重排患者的临床改善。

　　靶向治疗已导致肺癌的治疗模式转变，这将肺癌的治疗带入了精确医学的时代。在64％的肺腺癌患者中至少检测到一种遗传异常。棘皮动物微管相关蛋白4（EML4）和间变性淋巴瘤激酶（ALK）之间的重排导致了ALK激酶的活化，该活化被确认为2007年非小细胞肺癌（NSCLC）的驱动癌基因。尽管ALK融合仅占晚期NSCLC患者的3％至13％，但作为精确的靶向治疗，它对晚期NSCLC的治疗具有显着效果。可通过荧光原位杂交（FISH），cDNA末端快速扩增，聚合酶链反应（RACE耦合PCR）和Ventana免疫组织化学（IHC）鉴定ALK重排。在中国，这三种方法均得到中国专家共识的推荐，并已被中国食品药品监督管理局批准为伴随诊断试验。

　　此外，最近发现细胞间质-上皮转化（c-Met）是NSCLC的一种新的有希望的靶标。HGF结合增强了c-Met的固有酪氨酸激酶活性，导致了广泛的生物学活性，包括细胞增殖，运动，侵袭，抗凋亡反应和传播。的c-Met途径的结果从获得性功能活化MET突变，MET扩增和c-Met过度表达在许多实体和血液恶性肿瘤。MET外显子14改变占肺腺癌的0.9-3.0％，而c-Met蛋白质在非小细胞肺癌的约22.2-67.2％据说过表达并与预后不良相关。由于MET扩增非常罕见，并且在FISH检测方法中很困难，因此MET IHC可以作为所有检测的探索性标记物的总生存期和无进展生存期的最有力预测指标。IHC对C-Met过表达进行了评估，并且四层（0-3）强度评分系统已广泛用于研究中。但是，尚未建立c-Met过表达的标准临界值。用的细胞≥50％的Met阳性中度或强染色的患者被认为是一些临床试验的入选标准，诸如的MetMAb的临床试验，而患者的≥50％的c-Met细胞与强染色作为其它试验纳入标准。c-Met途径的激活被认为是对EGFR-TKIs的耐药机制之一。然而，尚不清楚c-Met过表达的作用在ALK重新安排的患者。

　　我们的研究表明，在少数ALK重排的非小细胞肺癌中存在c-Met过度表达≥50％的强染色肿瘤细胞。克唑替尼对c-Met过表达并发的晚期ALK重排患者可能存在有利疗效的趋势。有必要进行进一步的研究以验证我们的发现并阐明分子机制。微信扫描下方二维码了解更多：