达克替尼/多泽润的II期临床试验相比来那替尼的作用

　　达克替尼（多泽润）的这些结果强调了在具有HER2畸变的肿瘤患者中测试药物的前景和陷阱。虽然记录了持久应答，但在出现突变率超过50％（包括部分应答率76％和进展18个月）的突变阳性病例中，它们的出现频率是我们针对EGFR和ALK的激酶抑制剂观察到的频率的一小部分达克替尼在致敏EGFR突变患者中的无生存期。HER2中特定分子像差的多样性之外在肺癌中，HER2激酶抑制剂的不同功效也可能反映出药物本身的固有活性。尽管我们在这里证实了达克替尼在HER2突变型肺癌中有部分反应，但在类似患者中没有报道使用HER2激酶抑制剂来那替尼产生反应。

　　在确定任何一种药物的结果定义了“ HER2靶向疗法”在肺癌中的总体有效性之前，必须格外小心。未来的试验必须评估每种药物的足够数量的病例，并对其分子进行精确的分子改变。HER2扩增，HER2蛋白表达和HER2之间的关系突变在很大程度上是未知的。这些异常单独或在HER2突变的情况下对靶向HER2的药物的治疗效果的影响还不清楚。观察到的其他信号的激活，特别是PI3KCA / mTOR，也可能发挥作用，观察结果表明，与HER2突变型肺癌患者相比，mTOR抑制剂驮瑞塞尔加来那替尼（HER2激酶抑制剂）的组合产生更高的反应率。

　　单独使用来那替尼。使事实更加复杂的事实是，在其他癌症中，靶向HER2的抗体在HER2扩增的癌症中比酪氨酸激酶抑制剂表现出更大的临床获益，尽管它们是致癌性HER2信号传导的抑制剂要弱得多。这些知识空缺是快速增长的患者群体中重要靶标的基础，因此在进行HER2靶向药物试验的所有病例中，都需要进一步研究和全面评估HER2突变，HER2拷贝数和HER2蛋白表达。

　　这项研究还强调了确定肺癌中“可操作的”突变的存在的复杂性。精确的“可操作性”分子靶标要求它们具有足够的频率以使其在前瞻性临床试验中的研究可行。如果EGFR的激活突变仅占所有EGFR的15％临床试验是否可以检测到足够清晰的“信号”以证明药物开发合理，而不是已经发现的80％以上的突变？鉴定药物并证明其具有有意义的临床活性面临着巨大的挑战和资源。在当今的药物开发和测试环境中，跟踪在分子定义的患者群体的“部分片段”中的活动“信号”可能会面临挑战。使用标准化命名法和可搜索的数据库来共享机构和制药公司的努力来共享肿瘤的精确分子图谱的承诺，在解决这些复杂性方面可能会走很长的路。

　　达克替尼的这项II期临床试验表明，针对在分子上针对具有HER2异常的肿瘤进行分子选择的肺癌患者，针对HER2的药物试验是可能的，并且可能导致有意义的反应，但仅针对选定的基因型。我们主张在进行联合试验之前，应记录针对HER2靶向疗法的单药活性，并应对HER2扩增肿瘤患者进行曲妥珠单抗，帕妥珠单抗和TDM-1的研究。此处提出的结果可以帮助指导未来的研究，并进一步希望将HER2作为肺癌靶标的重要性在接受治疗的人数和获得的益处方面都将继续增长。更多达克替尼详情可咨询下方微信。