两种最近批准的PARP抑制剂为BRCA突变的转移性乳腺癌患者提供了重要的新治疗选择。PARP抑制剂可显着延长患者的无进展生存期,但是常规的口服PARP抑制剂由于有限的生物利用度和脱靶毒性而受到阻碍,从而损害了患者的治疗益处和生活质量。在这里,我们开发了一种新的递送系统,其中PARP抑制剂他拉唑帕尼(Talazoparib)被包裹在纳米脂质体的双层中,以克服这些限制。
方法:在体外和体内对Nano-Talazoparib(NanoTLZ)进行了表征。在BRCA缺陷型小鼠中评估了Nano-Talazoparib(NanoTLZ)的治疗效果和毒性。在自发性BRCA缺陷型肿瘤中,进一步研究了NanoTLZ对基因转录和免疫调节的调控。
结果:与所有其他实验组(包括盐水对照组,空纳米颗粒和游离Talazoparib组(口服和静脉注射))相比,NanoTLZ显着(p <0.05)延长了BRCA缺陷小鼠的总体存活期。此外,NanoTLZ的耐受性优于游离Talazoparib治疗,与游离药物相比没有明显的体重减轻或脱发。5剂后,NanoTLZ改变了140多个基因的表达,并诱导了DNA损伤,细胞周期停滞以及肿瘤中细胞增殖的抑制。另外,与对照组相比,NanoTLZ在体内有利地调节了免疫细胞群,并且显着(p <0.05)降低了肿瘤和脾脏中髓样来源的抑制性细胞的百分比。
结论:我们的结果表明,在BRCA缺陷型小鼠中提供纳米级Talazoparib不仅可以提高治疗效果,而且还可以降低脱靶毒性。患有BRCA缺陷的乳腺癌患者具有相同的潜力。
2018年10月,在EMBRACA 3期临床试验表明Talazoparib显着延长了转移性乳腺癌患者的无进展生存期后,Talazoparib被批准。这第二种上市的PARP抑制剂被批准用于治疗BRCA突变的,HER2阴性的种系局部晚期或转移性乳腺癌11。塔拉唑帕尼的效价比奥拉帕利高约100倍,因为它具有更高的诱导“ PARP捕获”的能力。塔拉唑帕尼不仅抑制PARP的催化活性,而且将PARP捕获在DNA损伤部位,从而诱导细胞死亡。
为了克服口服给药的局限性并增加对肿瘤的特异性靶向,我们将他拉唑帕尼包裹入纳米脂质体中。我们的研究表明,这种纳米制剂可增强Talazoparib的功效,从而延长BRCA缺陷小鼠的无进展生存期和总生存期。与游离Talazoparib相比,NanoTLZ更加有效,具有更高的肿瘤消退率和完全消退率,从而导致更长的总生存期和更长的疾病发展时间。此外,我们的纳米制剂还降低了他拉帕帕尼的毒性。
尽管他拉唑帕尼比奥拉帕利布更有效,因此以较低剂量给药,但它在临床上也更具毒性。接受Talazoparib治疗的患者中有55%发生了3-4级不良血液事件,主要是贫血,接受这种PARP抑制剂治疗的患者中有25%出现脱发。使用他拉唑帕尼治疗的其他常见不良反应(≥20%)包括疲劳,食欲不振,呕吐和恶心。我们的BRCA缺陷型小鼠模型模拟了他拉唑帕尼治疗后在人类患者中观察到的毒性。游离他拉唑帕尼治疗组的体重明显减少(p <0.05),并且在两个游离他拉唑帕尼组中均观察到脱发。令人兴奋的是,NanoTLZ的毒性降低了,这是由于没有体重减轻和脱发而引起的。此外,在使用PARP抑制剂和许多化学疗法进行试验期间遇到的严重副作用需要降低PARP抑制剂的剂量和暴露量,从而导致亚治疗剂量和无效的组合。口服TLZ联合卡铂的临床试验由于不良毒性,所有患者必须在第一周期后延迟治疗和减少剂量。使用我们的新型纳米脂质体制剂,与游离TLZ相比,NanoTLZ的耐受性要好于游离TLZ,从而显着改善了PFS和OS。未来的研究将调查将NanoTLZ与化学疗法联合使用时是否观察到相似的功效和毒性结果。
值得注意的是,在这项研究中,我们还研究了他拉唑帕尼(Talazoparib)的免疫调节作用并将其与NanoTLZ进行了比较。在卵巢癌小鼠模型中,他唑帕尼增加了腹膜CD8+T细胞和NK细胞。我们首次在BRCA缺陷型乳腺癌模型中表征了肿瘤微环境中的免疫种群。微信扫描下方二维码了解更多:
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