帕博西尼Palbociclib有可能被广泛使用在许多实体肿瘤

　　周期蛋白依赖性激酶(CDK)4/6通路是细胞周期G1期到S期转变的主要调节因子。p16-CDK4-cyclinD-retinoblastoma(Rb)轴在许多癌症中普遍失调，这一通路是一个有希望的癌症治疗靶点。在正常的细胞周期进程中，CDK4与细胞周期蛋白D复合物并磷酸化Rb。这一磷酸化事件通过转录因子E2F家族导致下游信号传导，并与G1/S期细胞周期进展相关。这个途径是活跃在许多类型的癌症，这个途径抑制剂，如6-acetyl-8-cyclopentyl-5-methyl-2——([5-(piperazin-1-yl)pyridin-2-yl]氨基)pyrido(2，3-d)pyrimidin-7(8小时)——(帕博西尼(pd-0332991)]，有可能被广泛使用在许多实体肿瘤。肿瘤抑制蛋白，如p16，通过阻止CDK4与细胞周期蛋白D形成复合物来调控细胞周期。CDK4、CDK6或细胞周期蛋白D的扩增以及CDKN2A(编码p16的基因)的缺失在胶质母细胞瘤(GBM)中常见。任何这些改变都会导致细胞周期进程中这一关键通路的失调。

　　帕博西尼(PD-0332991)是一种很有前途的CDK4/6抑制剂，可用于改变该通路的恶性肿瘤。2015年初，帕博西尼被批准用于治疗雌激素受体阳性、her2阴性肿瘤患者的转移性乳腺癌。尽管帕博西尼目前已被批准用于乳腺癌，但在其他适应症中的潜在应用仍在研究中。p16-cyclinD-CDK4/6-Rb通路在乳腺癌(激素受体阳性)、黑色素瘤(90%)和GBM(78%)肿瘤中普遍失调，使其成为一个有吸引力的治疗靶点。先前的研究已经检验了帕波昔布治疗GBM异种移植细胞系的有效性。Michaud等人确定，在他们检查的21GBM异种移植物中，16(76%)在体外对帕波昔布治疗敏感。对帕博西尼治疗耐药的5个肿瘤细胞系都有Rb突变，Rb位于CDK4/6的下游。这些数据表明，有明确的理由考虑帕博西尼和其他CDK4/6抑制剂治疗脑肿瘤。

　　使用帕博西尼治疗脑肿瘤的一个关键因素是实现对所有肿瘤细胞的有效药物传递，包括那些位于完整血脑屏障(BBB)后的侵袭性细胞。血脑屏障作为物理和生化屏障，限制了大量治疗的大脑传递。紧密连接蛋白，如occludin和claudin，阻止化合物从血液到大脑的细胞旁运输，而外排运输积极阻止化合物通过跨细胞途径到达大脑。p-糖蛋白(P-gp)和乳腺癌耐药蛋白(BCRP)是两种外排转运蛋白，在血脑屏障高表达，可以阻止潜在的有效药物到达大脑。GBM是成人最常见的原发性脑肿瘤，即使经过积极治疗，确诊后的生存率也大约为1年。因此，本研究的目的是确定限制帕博西尼（Palbociclib）治疗患者源性GBM原位异种移植模型的作用机制，从而确定其疗效。详情请扫码咨询：