Palbociclib是到的细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)抑制剂和CDK6已通过美国食品和药物管理局(FDA)治疗雌激素受体(ER)阳性，her2阴性转移性乳腺癌(MBC)，证明改善无进展生存(PFS)添加到抗雌激素治疗两个大型III期试验。CDK4/6蛋白是细胞周期进程的重要激活因子，并磷酸化视网膜母细胞瘤蛋白，从而推动静止细胞进入细胞周期的s期。
CDK4/CDK6/E2F轴信号增强是腔内ER+乳腺癌的共同特征。造血是一个动态的过程，依赖于干细胞向红细胞、髓细胞和血小板的活跃增殖和分化，这一过程依赖于协调进程通过细胞周期的各个阶段。嗜中性白血球减少是一种众所周知的副作用，当药物中断时，嗜中性白血球减少是快速可逆的，但仍然发生在80%的患者使用帕博西尼治疗，而贫血(24%)和血小板减少(16%)较少发生。
关于使用帕博西尼或其他CDK4/6抑制剂相关贫血的临床特征的文献很少。我们报告了3例在帕博西尼治疗乳腺癌期间发生的造血发育不良伴大细胞性贫血的患者，根据外周血(PB)涂片和骨髓(BM)样本的形态学发现类似骨髓增生异常综合征(MDS)的临床诊断。然后，我们的目的是评估帕博西尼治疗MBC患者队列期间血液学参数的变化。参数包括:平均红细胞体积(MCV)，血红蛋白(Hb)，红细胞分布宽度(RDW)。我们评估了MCV变化作为CDK4/6抑制的药效学生物标志物的使用。此外，我们通过体外实验评估了MDS患者和健康对照组骨髓标本中CDK4和CDK6的水平，并研究了帕博西尼对体外红细胞成熟和分化的影响。
3名年龄在68-76岁之间接受帕博西尼治疗MBC的患者发生了类似MDS的大细胞、异常发育性贫血。在开始帕博西尼后，贫血达到了4个周期的平稳状态(1个周期=28天)。PB涂片显示巨细胞增多，发育不良成熟伴低氧、低颗粒伪peler-huet中性粒细胞，发育不良颗粒和巨血小板。未发现其他常见的巨细胞增多原因，如B12/叶酸缺乏、肝功能不全或甲状腺功能减退。
所有3例病例的单侧骨髓穿刺/活检均显示中度骨髓细胞减少(约。细胞数量10%)，骨髓/红系比例轻度降低，红系发育不良，包括双核型，核出芽，小的低贫巨核细胞，以及足够的着色铁疮。由于与MDS病理相似，进行细胞遗传学/突变分析；这并没有揭示任何致病的染色体改变或突变(GENOPTIX40基因髓系分子谱)。流式细胞术未发现白血病细胞有任何增加。
为了在一个更大的队列中确定巨细胞增多的程度，我们评估了2015年1月1日至2017年3月1日接受帕博西尼治疗的ER+MBC患者的血液参数(n=34)。使用Wilcoxon符号秩次检验比较帕博西尼治疗期间的血液学参数、最大MCV和最小Hb与基线值。MCV的显着变化(deltaMCV)定义为10fL或以上。采用Kaplan-Meier法估计PFS中位数。所有患者在使用帕博西尼后MCV均出现增加(范围0.2-27.4fL)。
中位基线MCV为89.8fL[四分位数范围(IQR):85-93]，而帕博西尼组为100.1fL(IQR:97.1-107.9)(P<0.0001)。在研究期间，共有16例(47%)患者出现巨细胞增多(MCV≥100fL)。Hb下降的中位数为1.6g/dL；此外，20例基线Hb正常的患者中有18例使用帕博西尼后Hb水平降低(<12.3g/dL)。随着时间的推移，对整个队列的MCV的纵向随访显示，在前4-5个疗程中MCV迅速增加。
4个周期的帕博西尼治疗后中位MCV为98.3fL(IQR:93.6-103.8)，而基线时为89.8fL(IQR:85.2-92.6)(P=0.0001)。启动帕博西尼后RDW也迅速增加，4-5个周期后恢复正常。与基线RDW(14.7%，IQR:13.6-17.0)相比，帕博西尼治疗2个周期后RDW达到峰值(19.8%；差:17.1--20.8；P<0.0001)，5个周期后恢复基线(16.5%；差:15.0--18.2；P=0.09)。停用帕博西尼后，MCV下降，在4-5个循环后趋于平稳。
在24例患者中达到DeltaMCV10fl或以上，与较长时间的帕博西尼治疗相关(10vs.5周期；P=0.006)和Hb更大的降低(1.95vs.1.0g/dL；P=0.001)，而deltaMCV小于10fL。MCV达到10fl或以上的患者的中位PFS明显长于MCV低于10fl的患者[422vs.216天；危险比(HR)0.29；P=0.035]；然而，当deltaMCV10fl或更多作为时间因变量时，这种差异没有统计学意义(HR0.59；P=0.4)。
这些数据表明，使用帕博西尼可导致巨细胞、发育不良性贫血，伴有类似于人类MDS的骨髓改变。因此，通过qRT-PCR检测CDK4和CDK6的表达，使用mds衍生的(n=183)和健康的(n=17)CD34+造血干细胞(HSCs)，这些细胞从基因表达谱的大队列中获得。MDS造血干细胞中CDK6表达明显低于健康对照组(P=0.04)，而MDS与对照组CDK4表达差异无统计学意义(P=0.64)。此外，CDK6水平较低(<中位表达)的MDS患者比CDK6水平较高的患者贫血更严重(平均Hb9.3vs.10.3g/dL；P=0.001)。中性粒细胞计数无差异(2.4k/uLvs.3.2k/uL；P=0.16)或血小板计数(208k/uLvs.195k/uL；P=0.66)。
最后，我们在体外用帕博西尼处理健康的CD34+造血干细胞，并在甲基纤维素中培养14天后进行流式细胞术分析红系的成熟。我们确定帕博西尼治疗通过显着抑制糖苷-a阳性红细胞的数量，导致红系集落形成的减少和红系分化的减少。
据我们所知，这是首次报道在人类受试者中使用帕博西尼导致巨细胞增多和异常增生红细胞生成。我们的RDW/MCV变化与帕博西尼诱导大红细胞新群体发育的假说相关；这种影响在帕博西尼治疗期间持续，停用帕博西尼后会消失。由于帕博西尼通过CDK4/6抑制影响癌细胞的生长/增殖，而CDK4/6抑制似乎与MCV的变化以时间依赖的方式相关，MCV的变化是体内功能性CDK4/6抑制的潜在药理学生物标志物。巨细胞增多(MCV≥100fL)在多种血液学疾病中具有临床意义6，我们认为MCV的变化将是一个更重要的帕博西尼效应的药理学生物标志物，这不仅涉及治疗后的MCV，也涉及治疗前的MCV。事实上，需要更大规模的研究来评估deltaMCV10fl或更多是否与MBC中的PFS相关。
中性粒细胞的寿命很短(8小时-5天)，7，由于昼夜节律或应激反应，中性粒细胞计数会随着边缘中性粒细胞池的变化而受到影响。帕博西尼dose-limitingtoxicity9嗜中性白血球减少症是快速可逆的，似乎并没有不利影响帕博西尼功效在第三阶段MBC.10PALOMA-3审判，没有差别在PFS三年级或更高嗜中性白血球减少症患者相比少了2级或2级中性粒细胞减少(PFS中位数11.1和11.0个月；P=0.93)。帕博西尼对红系的影响可能提供对骨髓系影响的额外药效学信息。在PALOMA-3试验中，帕博西尼的剂量主要针对中性粒细胞减少或血小板减少而非贫血进行调整，24%的患者出现贫血(任何级别)。我们发现，任何级别的贫血率都较高(37%)，提示帕博西尼经常影响红细胞生成。此外，鉴于我们的研究结果表明，在使用帕博西尼和MCV之间存在时间依赖性，红细胞半衰期较长(115天)，与中性粒细胞计数相比，MCV的12个变化可能是更有吸引力的体内CDK4/6抑制使用帕博西尼的药理学生物标志物。
尚未对帕博昔利卜进行过致癌性研究。在停用帕博西尼后，我们的3个指标病例中的13个发育不良改变得到改善，这表明发育不良改变是短暂的，是由CDK4/6抑制引起的；然而，这些发现引发了对CDK4/6抑制的长期安全性的担忧。需要进一步的研究来研究CDK4/6抑制引起的发育不良变化，特别是因为CDK4/6抑制剂正在被用于早期乳腺癌的治疗中，这可能会导致更多的人接触到这些药物。
总之，我们报道了与MDS类似的帕博西尼的可逆性巨细胞增多和造血功能异常。几乎所有接受帕博西尼治疗的患者MCV都有所增加，这是一个潜在的CDK4/6抑制转移性乳腺癌患者体内药理学生物标志物。与健康对照组相比，来源于MDS的造血干细胞中CDK6的表达较低，而MDS中CDK6的低表达与更严重的贫血表型相关。帕博西尼临床试验的长期随访有待观察，但建议继续对使用帕博西尼的患者进行安全监测。详情请扫码咨询：
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