他拉唑帕尼talazoparib治疗BRCA突变相关晚期实体瘤患者的效果

　　他拉唑帕尼是一种新型的、高效的、选择性的PARP1/2抑制剂，最近在抗癌治疗方面表现出了良好的前景。在临床前，他拉唑帕尼是gBRCAm乳腺癌和卵巢癌治疗中最有效的PARPi，其抑制PARP酶和PARP-dna捕获活性所需的浓度最低，且具有可管理的安全性。此外，它具有良好的代谢稳定性和口服生物利用度，支持其每日计划，推荐的II期剂量(RP2D)为每天口服1mg(od)。　　

　　2016年，Litton等人报道了他们的二期试验使用他拉唑帕尼b的有希望的结果。该研究仅包括13例gBRCAmBC患者，在新辅助治疗前给予他拉唑帕尼2个月。在所有13例患者中观察到体积减少，具有良好的毒性。诱捕PARPi的equinoxoxic剂量可能导致类似的临床活动，但代价是毒性，主要是贫血、中性粒细胞减少症和血小板减少症。在最近的另一项新辅助试验(NCT02282345)中，20例患者接受他拉唑帕尼治疗6个月，53%的患者获得病理完全缓解(残留疾病负担(RCB)-0)，而63%的患者RCB0/1。　

　　在一项剂量增加研究I期试验(NCT01286987)中，Bono等人评估了他拉唑帕尼治疗BRCA突变相关晚期实体瘤患者的效果。他们共招募了110名患者(22名BC患者)。他拉唑帕尼的MTD为1mgod，最常见的不良事件(AEs)包括疲劳(37%)、贫血(35%)和血小板减少(18%)。限剂量毒性为可逆性血小板减少。在MTD(14例患者)，18例gBRCAm晚期BC患者接受他拉唑帕尼治疗24周后，证实缓解率为50%(7/14例患者)，临床获益率为86%。　　

　　最重要的II期试验是ABRAZO研究。这项开放标签II期研究评估了他拉唑帕尼在晚期BC[10]gBRCAm中的临床活性。这项研究招募了83名患者，报告了他拉唑帕尼(1mgod)在两个队列中的临床活性；即既往对铂基化疗有反应的患者(队列1，n=49)和既往有3种或以上无铂化疗方案的晚期疾病患者(队列2，n=35)。该试验包括对her2靶向治疗耐药的her2阳性疾病患者。　　

　　通过独立的放射学评估，主要疗效终点为ORR。第1组的确诊ORRs为21%(95%CI10-35)，第2组为37%(95%CI22-55)。第1组和第2组的中位缓解时间分别为5.8个月和3.8个月。经证实的亚组ORRs分别为23%(BRCA1)、33%(BRCA2)、26%(TNBC)和29%(激素受体阳性)。研究人员评估的中位无进展生存(PFS)时间为:1组4.0个月(95%CI2.8-5.4)，2组5.6个月(95%CI5.5-7.8)。　

　　在曾接受过铂类治疗的亚组患者中，探索性分析显示，他拉唑帕尼在无铂期较长的患者中疗效增加(较高的ORR和较长的PFS)。相反，他拉唑帕尼与无铂期较短(0%ORR，6个月)进展期患者的疗效降低相关。这一发现表明，铂类药物治疗进展的患者可能降低了对PARPi的敏感性。这一点很重要，因为经过大量预处理的患者可能对他拉唑帕尼有反应；然而，考虑到早期BRCAm患者使用铂化疗的增加，需要进一步的研究来评估前期铂暴露患者的PARPi活性。　　

　　他拉唑帕尼(talazoparib)是一种耐受性良好的药物，具有轻度至中度的AEs，毒性与其他PARPi药物相似。最常见的AE是骨髓抑制，通过支持治疗一般可在临床上得到控制。在两个队列中，贫血是最常见的血液学AE(分别为50%和57%)。在队列2中，37%的患者至少接受过一次红细胞输血，而在队列1(接受细胞毒性化疗较少的组)中为21%。　　

　　其他AEs包括轻中度胃肠道毒性(恶心、呕吐、腹泻)和疲劳。83例患者中只有3例(4%)因药物相关毒性而停止治疗。未见急性髓系白血病或骨髓增生异常综合征。在完成试验第二阶段的继续标准后，因为考虑到与ABRAZO研究的登记标准重叠，III期恩布拉试验的修订。详情请扫码咨询：