乐伐替尼口服multikinase抑制剂，抑制血管内皮生长因子(VEGF)受体(VEGFR1-3)，纤维母细胞生长因子(FGF)受体(FGFR1-4)，血小板源生长因子(PDGF)受体α。双重抑制内皮细胞和肿瘤细胞中VEGF和FGF通路导致随之而来的镇压活动的因素涉及血管生成和肿瘤生长。第一阶段试验乐伐替尼20A和B的晚期肝癌患者和儿童肝硬化12毫克的最大容许剂量定义儿童患者得分和8mg患者儿童B得分管理不断在28天周期，每天一次，初步疗效与可控的毒性。
对于Child-PughA评分的患者，II期临床试验的推荐剂量为12mg，每天一次。一项多中心、单臂、II期研究纳入了46名不适合局部治疗的亚洲晚期HCC患者。26例患者接受乐伐替尼剂量为12mg，每天一次，28天周期。根据改良实体瘤疗效评价标准(mRECIST)，主要终点为进展时间(TTP)；27次要终点为ORR、DCR和OS。中位TTP为7.4个月(95%CI=5.5-9.4)。ORR为37%(17例患者部分缓解)，稳定疾病为41%(19例患者)，DCR为78%，中位OS为18.7个月(95%CI=12.7-25.1)。中位治疗时间为7.3个月。所有患者报告至少一次AE，根据国家癌症研究所不良事件通用术语标准(NCI-CTCAE)3.0版分级。最常见的AEs包括高血压(76%)、掌跖红肿感觉障碍(65%)、食欲下降(61%)和蛋白尿(61%)。10名患者(22%)停止治疗，34名患者(74%)由于AEs需要减少剂量。最常见的导致停药的AE是蛋白尿(11%)。
一项探索性分析表明，早期中断或减少剂量的患者中位体重较低。26人口药代动力学(PK)分析，包括肝细胞癌患者和儿童类，定义了最佳剂量根据体重12毫克每日一次，患者≥60公斤和8毫克，每日一次病人<60公斤HCC.28患者基于第二阶段的结果，乐伐替尼比较索拉非尼作为一线治疗不可切除的肝细胞癌多中心，随机化(1:1比例)，非盲、non-inferiority反映三期临床试验。29日反映试验了肝癌患者治疗系统性疗法，和巴塞罗那临床肝癌阶段B或C，保护肝功能(儿童类)，和良好的性能状态(PS)(东部合作肿瘤组[ECOG]0或1)。病人必须组织学上/正常值或临床证实的肝细胞癌的诊断根据mRECIST和至少一个可衡量的病变。
值得注意的是，肝受累≥50%、明显侵犯胆管或门静脉主侵犯的患者被排除在试验之外。随机分组按地区(亚太地区或西部地区)、宏观门静脉侵犯和/或肝外播散(是或否)、ECOGPS(0或1)和体重(<60或≥60kg)进行分层。主要终点为OS，次要终点为PFS、TTP、ORR，根据欧洲研究和治疗组织癌症生活质量问卷C30(EORTCQLQ-C30)和hcc特异性EORTCQLQ-HCC18问卷测量的生活质量(QOL)，以及PK乐伐替尼暴露参数。在意向治疗(ITT)人群中评估疗效。肿瘤评估由当地研究者使用mRECIST进行。根据mRECIST和RECISTversion1.130进行事后探查肿瘤评估，由一个蒙面的独立审查委员会进行。使用NCI-CTCAE4.0版本对治疗引发的AEs(TEAEs)进行评分。患者口服乐伐替尼12mg(体重≥60kg)或8mg(体重<60kg)1次，口服索拉非尼400mg(体重≥60kg)2次，连续28天周期。
允许中断/减少乐伐替尼相关的AEs(每天8和4mg，或每隔一天4mg)。每个国家都根据处方信息对索拉非尼进行剂量调整。2013年3月至2015年7月，954名患者随机接受乐伐替尼(n=478)或索拉非尼(n=476)。除了HCV的病因(索拉非尼组较高)和AFP的基线水平(索拉非尼组较低)，两组患者的基线特征很好地平衡。乐伐替尼和sorafenib的中位治疗时间分别为5.7个月和3.7个月。乐伐替尼组中位随访27.7个月，sorafenib组中位随访27.2个月，乐伐替尼组中位OS为13.6个月，sorafenib组中位OS为12.3个月，HR为0.92(95%CI=0.79-1.06)，显示乐伐替尼与sorafenib组的非劣效性。
此外，乐伐替尼在PFS、TTP和ORR方面比sorafenib有统计学意义上的优势，这是根据mRECIST的局部研究者肿瘤评估结果得出的。在所有预先确定的亚组中，所有的疗效结果是一致的。PFS，TTP，或者每mRECIST基于局部评估结果证实了蒙面独立成像检查，这也显示出类似的PFS，TTP，和奥尔结果根据mRECISTRECIST1.1，一百五十六名患者(33%)乐伐替尼臂和184年(39%)，索拉非尼的手臂收到并且药物，包括121名患者(25%)，索拉非尼乐伐替尼手臂和56例(12%)，索拉非尼的手臂。在西方国家，44例(28%)，乐伐替尼手臂收到任何并且治疗相比，71名患者(45%)在索拉非尼的手臂，41例(26%)，乐伐替尼手臂收到并且药物相比，61名患者(39%)在索拉非尼的手臂，和11个患者(7%)在乐伐替尼臂并且程序相比，18例(11%)，索拉非尼的手臂。在亚太地区，接受研究后治疗的患者比例在两个治疗组之间很好地平衡。
一百九十名患者(40%)乐伐替尼臂和153年(32%)，索拉非尼的手臂需要药物中断，176名患者(37%)乐伐替尼臂和181年(38%)，索拉非尼的手臂所需剂量减少，和42个病人(9%)，索拉非尼的手臂停止治疗，因为治疗相关的AEs。两组基线生活质量评分相似，且在治疗期间均有所下降。与索拉非尼相比，接受乐伐替尼治疗的患者在角色功能(象征性P=0.0193)、疼痛(象征性P=0.0105)、腹泻(象征性P<0.0001)、营养(象征性P=0.0113)和身体形象(象征性P=0.0051)方面出现了延迟。两组间比较的总结性评分在两组间没有显著差异(HR=0.87；95%ci=0.754--1.013)。PK分析证实以体重为基础的给药在不同种族中没有差异。对在基线和指定时间点收集的归档肿瘤组织和血清样本进行预先计划的、探索性的、可选的生物标志物分析，以确定与临床结果相关的潜在生物标志物。
值得注意的是，在生物标志物分析集中，更多的患者来自西方国家，较少的患者有HBV病因，与ITT人群相比，更多的患者有较低的AFP基线水平，因为在西方国家更容易获得肿瘤组织和血液样本。血清样本395名患者(267乐伐替尼臂和128年在索拉非尼的手臂)，VEGFangiopoietin-2(ANG-2)FGF19，FGF21，FGF23.32FGF21评估以来只在基线水平并不总是随时间变化基于病人的初步结果从一个较小的子集。在两组中观察到较高的VEGF、ANG-2和FGF21基线水平与较短的OS之间存在关联，表明这些生物标志物具有预后作用。基线FGF21水平较高的乐伐替尼组患者的OS较索拉非尼组更长(中位OS10.9个月vs6.8个月；Pinteraction=0.04)，提示FGF21可能是乐伐替尼预后的预测因子。
与索拉非尼组相比，乐伐替尼组中具有较高基线ANG-2水平的患者的OS更长(中位OS为9.4个月vs7.7个月；Pinteraction=0.075)。两种药物治疗期间均观察到VEGF水平升高，而乐伐替尼变化更大。乐伐替尼组FGF19、FGF23水平升高，ANG-2水平降低。乐伐替尼臂中，目标之间的关联响应和更大的增加FGF19和FGF23从基线检测水平。
基因表达分析显示，有较高VEGF和fgf家族基因表达水平的小亚组患者(n=21)在乐伐替尼组中有较长的OS。31值得注意的是，由于患者数量较少，且基线特征存在差异，这些结果只能被认为是一种假设，值得进一步研究。成本效益分析，在日本和调整进行基线AFP水平，显示生命年(LY)增加了0.27，0.23的改进质量调整供应，和乐伐替尼负增量成本与索拉非尼相比，因此建议乐伐替尼一线治疗是一种新的选择与潜在sorafenib相比成本较低。
根据REFLECTIII期研究的结果，乐伐替尼（乐卫玛）已在日本获FDA和EMA批准，用于既往未接受过全身治疗的晚期或不能切除的HCC患者的治疗。详情请扫码咨询：
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