他拉唑帕尼Talzenna是一种有效的口服PARP1/2抑制剂

　　他拉唑帕尼是一种有效的口服PARP1/2抑制剂，其催化活性与奥拉帕利和鲁卡帕利相当，但相比之下，他拉唑帕尼在捕获PARP-DNA损伤部位的效果更佳。这项首次的人体研究表明，他拉唑帕尼在存在生殖系有害BRCA突变或肿瘤存在其他对PARP抑制敏感的突变的患者中产生单药活性。他拉唑帕尼的临床活性表明，靶向PARP1/2可能也是那些肿瘤中包含DNA修复机制中其他基因组异常的患者的有效策略。

　　他拉唑帕尼整体耐受性良好。他拉唑帕尼的主要毒性是血液学的，伴有短暂性和可逆性的血细胞减少(血小板减少、中性粒细胞减少和贫血)，主要通过中断用药和/或减少剂量和其他常规医疗干预进行管理；输血是少见。所有的DLT患者都有短暂的血小板减少，没有出血。非血液学毒性的影响是轻微的和可控的。相对剂量强度高达97.2%，总体剂量耐受性良好。此外，在本研究的第1部分或第2部分中，没有患者因毒性而永久退出他拉唑帕尼治疗。　　

　　他拉唑帕尼具有良好的药代动力学特性，具有良好的口服生物利用度，吸收迅速，并且在较宽的剂量范围(0.025-1.1mg/d)内总暴露量(AUC)按剂量比例增加。在开始每日给药约2周后达到稳定状态。线性排尿动力学与每日剂量报道。在推荐的II期剂量为1.0mg/d时，t1/2在多次给药后约为2天；他拉唑帕尼血浆浓度维持在10nmol/L以上，说明系统浓度的他拉唑帕尼足以抑制PARP活性。　　

　　在药效学(PD)测试中，他拉唑帕尼在相对大剂量的PBMCs中显示出PARP抑制作用。剂量在0.6mg/天以上时，PARP活性在所有评估的患者中均被持续抑制。PD结果表明，在减少剂量的情况下，PARP仍能起到有效的抑制作用。　　

　　他拉唑帕尼在大量治疗伴有有害种系BRCA1/2突变的乳腺癌和卵巢癌患者中显示出有希望的抗肿瘤活性。晚期乳腺癌患者(包括三阴性患者)的单药活性分别为50%(ORR)和86%(CBR)。同样，12名brca突变卵巢癌患者接受1.0mg/天的他拉唑帕尼治疗，ORR和CBR分别为42%和67%。　　

　　值得注意的是，1例胰腺癌患者存在PALB2突变；由于这种突变被认为是将BRCA2和RAD51招募到DNA断裂中，这一发现支持了在更广泛人群中的试验(与BRCA突变相比，这些人具有额外的DNA修复缺陷)，潜在地扩大了PARP抑制剂治疗的应用。　　

　　总之，这项研究的结果证明了单药他拉唑帕尼治疗卵巢癌、乳腺癌、小细胞肺癌和胰腺癌中BRCA1/2种种系突变或不突变患者的有效性。他拉唑帕尼在超过2年治疗期间的多个患者中具有可耐受的安全性。　　

　　他拉唑帕尼（Talzenna）的PK特性支持每日一次给药。这项I期试验的数据支持他拉唑帕尼在治疗晚期肿瘤(DNA修复缺陷的遗传性和散发性癌症)患者中的作用。他拉唑帕尼目前正在进行针对多种肿瘤类型的进一步临床研究，包括一项针对携带有害BRCA1/2突变的转移性乳腺癌患者的III期试验。详情请扫码咨询：