帕博西尼/爱博新还能阻断其他致癌靶点

　　背景：　　

　　弥漫性内源性桥脑胶质瘤(DIPG)是一种罕见而致命的儿童脑癌，无法治愈。寻找治疗策略仍然是DIPG研究的主要挑战。先前的研究显示，失调的G1/S细胞周期检查点在DIPG常见，这种失调是更丰富的H3.3K27 M突变子群。我们评估潜在的抗肿瘤功效帕博西尼，特定CDK4/6抑制细胞生长的抑制剂，在优质H3.3-K27 M-mutantDIPGs体外和体内。　　

　　方法：　　

　　我们从未接受治疗的标本中建立了患者来源的细胞系。所有的线都H3.3K27 M突变。我们使用了一系列的体外生物学方法来评估帕博西尼对dipg生长的影响。对三种独立的DIPG异种移植模型进行体内帕博西尼活性测定。　　

　　发现：　　

　　G1/S细胞周期检查点的异常调节在这些dipg中富集。然后，我们发现，消耗CDK4或CDK6可抑制DIPG细胞的生长，并阻断G1/S过渡。此外，帕博西尼还能有效抑制DIPG的体外生长。转录组分析表明，帕博西尼不仅能阻断G1/S转化，还能阻断其他致癌靶点，如MYC。最后，在体内检测了帕博西尼对DIPG异种移植瘤的抑制活性，证明了其抑制肿瘤生长的有效性。　　

　　因此我们的研究结果显示，帕博西尼可能首次治疗的治疗策略与H3.3K27DIPG M突变。　　

　　扩散内在脑桥的神经胶质瘤(DIPG)是一种罕见的和致命的9-12儿童脑癌较短生存 月。各种放射疗法，虽然缓解神经系统症状，对改善整体生存几乎没有作用。几个目标的小分子化学物质致癌H3K27 M已报告突变抑制DIPG体外和体内的生长。此外，抑制CDK7，联合抑制PI3K/AKT和MEK/ERK通路，双靶向NOTCH和MYCN，阻断BMP通路，均对DIPG具有抗肿瘤作用。此外，免疫疗法也是治疗的一个很有前途的选择。然而，目前尚无有效治疗提高生存率的临床报道。因此，寻找新的治疗策略仍然是DIPG研究的一大挑战。　　

　　DIPG的分子特征之一是反复发生的组蛋白突变H3K27M，这被认为是发生的驱动因素之一。与H3.3K27DIPG M突变与最贫穷的结果。综合分析1000例儿科高级神经胶质瘤和DIPG表明G1/S细胞周期检查点的失调是常见的DIPG这失调更为丰富的H3.3K27 M突变子群。　

　　另一项研究表明，H3.3K27 MP16INK4A分子介导的表观遗传沉默，CDK4/6的抑制剂，在DIPG的发病机制中扮演重要角色。同时，针对EZH2的治疗由于P16INK4A的诱导而有效。因此，G1/S细胞周期检查点可能是DIPG的一个潜在治疗靶点。　　

　　帕博西尼(PD0332991)是低纳摩尔浓度下CDK4/6的特异性细胞抑制抑制剂，它结合CDK4/6的atp结合袋，阻断RB的磷酸化，随后促进细胞周期阻滞在G1期。它已获美国食品和药物管理局(FDA)批准与其他药物联合治疗激素受体(HR)阳性、人表皮生长因子受体2(HER2)阴性的晚期或转移性乳腺癌患者。　　

　　前期研究表明，帕博西尼能穿透血脑屏障(BBB)，具有抗肿瘤活性。另一项研究也表明，帕博西尼在PDGF-B驱动、Ink4a-ARF、p53缺陷的DIPG基因工程小鼠模型中延长存活。联合使用CDK4/6和mTOR抑制剂诱导DIPG细胞在体外协同生长阻滞。　　

　　在这个报告中，我们建立了8个patient-derivedDIPG细胞系与H3.3K27 M突变从首次治疗标本和这些细胞株用于测试的抗肿瘤疗效帕博西尼体外和体内。首先，我们发现与正常的胎桥祖细胞(PPCs)相比，CDK4/6在一组治疗前的DIPG肿瘤和8个患者来源的DIPG细胞系中呈高表达。此外，与PPCs相比，大多数DIPG细胞系P16INK4A的表达水平较低。　　

　　然后，我们发现，消耗CDK4或CDK6可抑制DIPG细胞的生长，并阻断G1/S过渡。此外，与之前的报道相比，帕博西尼在体外有效地抑制了8个细胞系的自我更新、增殖和细胞周期从G1期到S期的进展，且浓度低得多。转录组分析表明，帕博西尼不仅能阻断G1/S转化，还能阻断其他致癌靶点，如MYC。最后用三种DIPG异种移植模型测定其体内活性。我们的研究结果表明，帕博西尼（爱博新）在体外和体内均能有效抑制精通rb的DIPG细胞的生长。详情请扫码咨询：