乐伐替尼/仑伐替尼显示选择性和有效的抗增殖活动对肝癌细胞

　　uHCC是世界上普遍的癌症之一，目前针对uHCC的全身治疗选择有限。乐伐替尼（仑伐替尼）是一种针对血管内皮生长因子受体(VEGFRs)和成纤维细胞生长因子受体(FGFRs)的多受体酪氨酸激酶抑制剂，最近在一项uHCC的3期研究中，通过统计证实其不劣于索拉非尼，证明了其对总生存期的治疗效果。　　

　　我们研究了乐伐替尼（仑伐替尼）在临床前肝癌模型中抗肿瘤活性的机制。　

　　对9株人肝癌细胞系的体外增殖实验表明，乐伐替尼（仑伐替尼）选择性地抑制了FGF信号激活的肝癌细胞的增殖，包括表达FGF19的Hep3B2。乐伐替尼（仑伐替尼）以浓度依赖的方式抑制FRS2的磷酸化，FRS2是FGFR1-4的底物。乐伐替尼（仑伐替尼）抑制Hep3B2.1‐7和SNU‐398异种移植瘤的体内肿瘤生长，并降低肿瘤组织中FRS2和Erk1/2的磷酸化。　　

　　乐伐替尼（仑伐替尼）在PLC/PRF/5异种移植模型和两个肝癌患者来源的异种移植模型中也具有抗肿瘤活性，并能有效降低肿瘤微血管密度。这些结果表明乐伐替尼（仑伐替尼）在不同的肝癌模型中具有一致的抗肿瘤活性，并且靶向肿瘤FGF信号通路和抗血管生成活性是其抗肝癌肿瘤活性的基础。　　

　　FGF信号通路的激活与HCC进展相关，而HCC亚群的增殖依赖于FGF信号通路。由于乐伐替尼（仑伐替尼）抑制FGFRs，我们首先在体外检测了乐伐替尼（仑伐替尼）对9种HCC细胞系的抗增殖活性。乐伐替尼（仑伐替尼）显示选择性和有效的抗增殖活动对肝癌细胞，IC50值为0.23，0.42，和0.64μmol/L，免疫印迹分析表明，FGF19FGFR4，和β克罗索是这三个细胞系中高度表达，表明FGF19-FGFR4轴被激活。　　

　　乐伐替尼（仑伐替尼）对SNU-398、Li-7和HuH-1细胞的增殖也有一定的抑制作用，IC50值分别为1.56、1.65和2.59μmol/L。虽然FGF19蛋白未表达，但在这些细胞中检测到FGFR家族的一些成员。因为这些细胞系对pan‐FGFR抑制剂如BGJ39820，21，26中度敏感，乐伐替尼（仑伐替尼）可能通过靶向活化的FGF信号通路来抑制细胞的增殖。　　

　　乐伐替尼（仑伐替尼）对SK-HEP-1、SNU-449和PLC/PRF/5细胞没有明显的抗增殖活性(IC50>5μmol/L)，它们对pan‐FGFR抑制剂也不敏感。　　

　　作为参考，我们还检测了sorafenib的抗增殖活性，sorafenib是一种被批准用于治疗uHCC4，27的全身治疗药物，在9个HCC细胞系中。索拉非尼对高表达FGF19的肝癌细胞株没有选择性的抗增殖活性。这些结果表明乐伐替尼（仑伐替尼）通过激活FGF信号通路选择性地抑制肝癌细胞的增殖。　　

　　乐伐替尼（仑伐替尼）结合受体酪氨酸激酶VEGFR2与V型结合模式28；这可能是其对少量酪氨酸受体激酶具有高亲和力和选择性的原因。对乐伐替尼（仑伐替尼）-FGFR1复合物的共晶体分析显示，乐伐替尼（仑伐替尼）也以V型结合模式与FGFR1结合。　　

　　基于乐伐替尼（仑伐替尼）-FGFR1复合物的同源建模和对接模拟表明，与FGFR2、3、4的结合模式与与FGFR1的结合模式相同。详情请扫码咨询：